L'emocromatosi neonatale

In questo articolo vi vogliamo raccontare la storia di un nostro pazientino, che per tutela della privacy chiameremo Gioele. È nato il 21/12/2005 con taglio cesareo alla 37ª settimana, ma è stato seguito presso il nostro Ambulatorio, in collaborazione con la Divisione di Ginecologia dell'Ospedale, a partire dal suo concepimento e grazie alle cure iniziate già durante la gravidanza, gode di ottima salute.

La malattia rara da cui era affetto si chiama Emocromatosi Neonatale (NH). Va subito precisato che questa patologia non deve essere confusa con la più nota forma di emocromatosi, quella, per intenderci, dovuta a mutazioni del gene HFE, né con le altre forme di emocromatosi ad esordio nell'età adulta o giovanile oggi conosciute. La NH è una peculiare sindrome neonatale caratterizzata da un grave danno a carico del fegato e un severo accumulo di ferro a carico di fegato, cuore, pancreas e vari altri tessuti con una espressione di malattia molto severa e spesso mortale se non riconosciuta e trattata in modo tempestivo. È una patologia ultra rara, con un tasso di mortalità elevato.

Nella maggior parte dei casi è dovuta ad una patologia immunitaria, la GALD (Gestational Alloimmune Liver Disease - malattia del fegato gestazionale alloimmune), ma GALD e NH non sono termini interscambiabili. Possiamo considerare l'NH come un termine generico per indicare una grave patologia epatica con sovraccarico di ferro in un neonato, indipendentemente dalla causa. I casi di NH confermata da GALD sono indicati come GALD-NH.

Il feto si ammala già durante il terzo trimestre di gravidanza. Le gravidanze sono spesso complicate da ritardo di crescita intrauterina del feto, alterazioni della placenta e del liquido amniotico o addirittura da morte intrauterina. Alla nascita, che spesso avviene prematuramente per lo stato di sofferenza fetale, i neonati presentano un'insufficienza epatica acuta. È tipicamente presente un severo sovraccarico di ferro sia epatico che extraepatico. Le forme aggressive sono le più frequenti anche se sono riportati sporadici casi ad espressione più lieve.

Le complicanze sono legate all'insufficienza epatica: emorragie da grave alterazione della coagulazione, ritenzione d’acqua nel tessuto sottocutaneo (edema) e nella cavità addominale (ascite), ipoglicemia, anemia, ittero, insufficienza renale, aritmie cardiache, ipertensione venosa portale e, se la malattia non viene riconosciuta e trattata, decesso entro il primo mese di vita per emorragia incontrollabile o per setticemia accompagnata da multipla insufficienza d'organo. Gli indici del metabolismo del ferro sono elevati, con valori di ferritina superiori a 800 ng/mL e percentuale di saturazione della transferrina superiore all'80%. Nei frammenti bioptici di fegato e di tessuti extraepatici è presente un importante accumulo di ferro sotto forma di emosiderina.

L’NH deve essere sospettata in ogni neonato che presenti un quadro clinico di insufficienza epatica acuta ad esordio nei primi giorni di vita. Fondamentale è la tempestività della diagnosi.

Patogenesi della GALD-NH

Nei casi di GALD-NH, si ipotizza che durante la gestazione la madre sia esposta a un antigene fetale sensibilizzante. Si ritiene che questo antigene venga espresso negli epatociti fetali in via di sviluppo e che, di conseguenza, si verifichi un attacco alloimmune (risposta immunitaria in cui l'organismo sviluppa anticorpi contro antigeni presenti su tessuti o cellule di un altro individuo della stessa specie) materno-fetale. Ciò provoca danni e morte degli epatociti in via di sviluppo nel fegato fetale e un'estesa fibrosi. Il processo inizia tipicamente a metà gestazione, portando a insufficienza epatica e/o cirrosi entro il termine della gravidanza.

Diagnosi

I pazienti che presentano un’insufficienza epatica acuta neonatale (NALF) richiedono una valutazione approfondita e tempestiva, poiché esistono trattamenti specifici a seconda dell'eziologia (per dettagli vedi: Taylor SA, Whitington PF. Neonatal acute liver failure. Liver Transpl. 2016 May;22(5):677-85. doi: 10.1002/lt.24433. PMID: 26946058).

Se si sospetta GALD-NH sulla base del quadro clinico e di laboratorio, il sovraccarico di ferro può essere identificato mediante risonanza magnetica dell’addome o biopsia della mucosa buccale, sebbene sia importante notare che una piccola percentuale di casi di GALD può presentarsi in forma subacuta con NALF senza NH e cirrosi. In presenza di un quadro clinico compatibile con GALD, la diagnosi di GALD-NH viene confermata se una delle due metodiche diagnostiche evidenzia un sovraccarico di ferro.

Se entrambi i test risultano negativi, si può procedere con una biopsia epatica colorata per l’antigene C5b-9, un’indagine non sempre disponibile che può supportare la diagnosi nel giusto contesto clinico. L'utilizzo dell'analisi genetica mediante tecniche di sequenziamento di nuova generazione può essere di utilità per la diagnosi di patologie ereditarie che possono mimare la GALD-NH nei neonati con insufficienza epatica di eziologia incerta.

Terapia

Senza intervento, la prognosi per la GALD-NH è sfavorevole. I precedenti tentativi di trattamento della GALD-NH includevano cocktail di antiossidanti e chelanti del ferro con risultati non ottimali. Infatti, solo il 17% dei pazienti sopravviveva senza trapianto di fegato.

Una volta chiariti i meccanismi alla base della GALD-NH, è stato introdotto un nuovo regime terapeutico:

• Trasfusione di scambio a doppio volume (DVET) → per rimuovere gli anticorpi materni esistenti
• Immunoglobuline endovenose ad alto dosaggio (IVIG) → per bloccare l'attivazione della cascata immunitaria indotta dagli anticorpi che causa il danno a carico delle cellule del fegato.

Questo regime combinato ha portato a risultati migliori rispetto ai controlli. Uno studio ha rilevato che il 75% dei neonati trattati con la suddetta terapia combinata è sopravvissuto senza trapianto di fegato. Inoltre, i pazienti affetti da GALD-NH non dovrebbero ricevere il latte materno, poiché in questo contesto potrebbe verificarsi un continuo passaggio di anticorpi materni diretti contro il fegato del neonato.

Attualmente, si raccomanda di somministrare una dose di IVIG a qualsiasi neonato con insufficienza epatica, mentre si effettuano ulteriori accertamenti e si valuta la possibilità di un trattamento per GALD-NH. Nei pazienti che ricevono il trattamento completo (IVIG e DVET) potrebbero essere necessarie 4-6 settimane o più per un miglioramento dell’insufficienza epatica, poiché il trattamento aiuta a prevenire un danno epatico persistente mediato dal sistema immunitario, ma non inverte la malattia epatica già in atto. È necessario del tempo per la crescita e la riparazione degli epatociti, qualora avvengano.

Trapianto di fegato

La GALD-NH è una comune indicazione per il trapianto di fegato entro i primi tre mesi di vita. Il trapianto nei neonati è complesso per molte ragioni, tra cui la prematurità, le piccole dimensioni e l'insufficienza multiorgano spesso associata alla patologia.

Prevenzione nelle gravidanze a rischio

Poiché la NH presenta un alto tasso di recidiva (fino al 90% nelle gravidanze successive di madri non trattate), si consiglia vivamente ai genitori di richiedere una consulenza prenatale prima di procedere con ulteriori pianificazioni familiari. La recidiva di GALD-NH può essere prevenuta con il trattamento con IVIG durante la gestazione. L’attuale raccomandazione è che le gravidanze successive vengano trattate con 1 g/kg di peso corporeo (massimo 60 g) di IVIG alla 14a settimana e 16a settimana e poi settimanalmente dalla 18a settimana di gravidanza fino al termine della gestazione. Più di 140 gravidanze trattate secondo queste linee guida, hanno avuto un buon esito nel 99% dei casi.

Punti chiave da sottolineare

• La GALD-NH è la causa più comune di danno epatico acuto neonatale (NALF) e dovrebbe essere considerata in tutti i casi di grave danno epatico fetale, così come nei casi di morte fetale e decesso postnatale precoce.
• I tipici riscontri di laboratorio per la GALD-NH includono marcata alterazione della coagulazione, livelli normali o solo lievi aumenti delle aminotransferasi, livelli di alfa-fetoproteina (AFP) significativamente elevati e un livello di ferritina sierica elevato, in genere superiore a 800 ng/mL (mentre un livello di ferritina > 20.000 ng/mL è spesso un indicatore di infezione o di Linfoistiocitosi Emofagocitica (HLH)).
• La GALD si presenta più comunemente come GALD-NH e la diagnosi dipende dalla dimostrazione di siderosi epatica ed extraepatica e dall'esclusione di altre cause di NALF.
• Il sequenziamento rapido dell'intero esoma (WES) è un utile strumento moderno per valutare altre eziologie che potrebbero mimare la GALD-NH, come l'HLH.
• Una volta che una gravidanza è stata colpita da GALD-NH, il rischio di recidiva nelle gravidanze successive è elevato. Nelle gravidanze future si dovrebbe ricorrere alle immunoglobuline per via endovenosa (IVIG).

Ma torniamo al nostro neonato... Lui aveva una sorella maggiore che purtroppo non ce l'ha fatta ed è morta al 25° giorno di vita per insufficienza epatica acuta da emocromatosi neonatale. I genitori si sono rivolti al nostro Centro quando già aspettavano Gioele. Indagando la madre essa è risultata verosimilmente affetta da una malattia autoimmune mai diagnosticata.

In collaborazione con la divisione di Ostetricia e Ginecologia dell'Ospedale San Gerardo è stata impostata la terapia con immunoglobuline umane a partire dalla 18^ settimana secondo il protocollo già descritto. Alla nascita il bambino non presentava segni clinici di malattia, ma gli esami di laboratorio evidenziavano valori di ferritina assai elevati (4000 mcg/L con una percentuale di saturazione della transferrina elevata). Erano inoltre presenti alterazioni degli indici di funzionalità epatica e della coagulazione, indicative di uno stato di sofferenza epatica.
Non si è ritenuto di ricorrere alla trasfusione di scambio a doppio volume (DVET), ma è stata iniziata la terapia chelante con desferrioxamina sottocute e con antiossidanti, con buona risposta. Alla sedicesima giornata di terapia la desferrioxamina è stata sospesa per la comparsa di un'infezione delle vie urinarie.

Gioele è stato dimesso alla 28^ giornata in buone condizioni generali con valori di ferritina di 600 mcg/L e con l'indicazione a continuare la terapia chelante sottocute a dosaggio ridotto ed antiossidante al domicilio. A completamento diagnostico è stata eseguita RMN fegato al trentottesimo giorno dalla nascita che ha escluso la presenza di sovraccarico di ferro epatico a rischio. La terapia chelante è stata quindi sospesa mentre la terapia antiossidante con vitamina E è stata protratta fino ai due mesi.

Gioele al momento era in buone condizioni di salute e ha continuato il follow up presso il nostro Ambulatorio e il suo pediatra. I valori di ferritina e gli indici epatici si sono normalizzati o quasi. Anche se la letteratura esistente è esigua, si ritiene che una volta rimosso il ferro depositato durante la vita fetale, esso non si dovrebbe più accumulare e che, in assenza di danni residui, il neonato dovrebbe avere un'aspettativa di vita normale.

A distanza di anni possiamo dire che sia stato proprio così. Sicuramente possiamo dire che la terapia preventiva con immunoglobuline durante la gravidanza ha ridotto l'espressione di malattia alla nascita in Gioele, mentre il tempestivo intervento terapeutico ha permesso di rimuovere il ferro depositato garantendogli la possibilità di una vita verosimilmente normale.

Dr.ssa Alessandra Salvioni
Prof. Alberto Piperno

[Articolo pubblicato il 24-04-2006 e aggiornato il 24-08-2026]