L'emocromatosi giovanile

L'emocromatosi giovanile è una malattia caratterizzata dallo sviluppo precoce e severo del sovraccarico di ferro. Alcuni casi vengono diagnosticati già in età infantile ma la maggioranza dei soggetti ha sintomi clinici verso i 20 anni. Questa caratteristica differenzia la forma giovanile dall'emocromatosi classica, che manifesta sintomi clinici nell'età adulta, in genere dopo i 50 anni.

È una malattia ereditaria molto rara e i geni coinvolti sono due: il gene HAMP che codifica la sintesi di epcidina e il gene HJV che codifica la proteina emojuvelina. Epcidina è il principale regolatore del metabolismo del ferro a livello sistemico ed emojuvelina è la più importante proteina che modula la complessa cascata regolatoria di epcidina (vedi articoli relativi).

Contrariamente alla forma più comune HFE-correlata, che si manifesta più frequentemente nei maschi ed è causata nella stragrande maggioranza dei casi da una singola mutazione (p.C282Y), le forme giovanili sono causate da mutazioni diverse, spesso private (caratteristiche di singoli nuclei familiari) e coinvolgono in modo identico entrambi i sessi. Le manifestazioni cliniche nelle due forme sono simili, ma nell'emocromatosi giovanile sono più gravi e richiedono un intervento medico tempestivo.

Caratteristica delle forme giovanili è una percentuale di saturazione della transferrina (TSAT) particolarmente elevata (spesso oltre 75-80%). I pazienti manifestano precocemente sintomi legati al marcato e diffuso accumulo di ferro negli organi e nei tessuti:

• quelli che riguardano la sfera sessuale e riproduttiva (alterazione/scomparsa del ciclo mestruale nella donna, riduzione della potenza sessuale nell'uomo, riduzione del desiderio sessuale e infertilità in entrambi) dovuti al deposito di ferro nelle ghiandole endocrine (ipofisi)
• insufficienza cardiaca e aritmie, causate dall'accumulo di ferro nel muscolo cardiaco, che costituisce la causa principale di morte in questi pazienti
• danni a carico del fegato che evolvono verso la fibrosi e la cirrosi epatica
• diabete mellito
• iperpigmentazione
• danno articolare prevalentemente a carico delle grandi articolazioni

La malattia si trasmette in modo recessivo. Ciò significa che i genitori sono entrambi portatori della malattia, ma non sviluppano i sintomi, mentre i figli che ereditano il carattere da entrambi i genitori sono malati. L'emocromatosi giovanile colpisce maschi e femmine in egual proporzione.

È molto importante una diagnosi precoce prima che il ferro determini danni irreversibili, soprattutto a livello cardiaco. Infatti anche questa forma si può curare molto bene con salassi regolari, effettuati intensivamente; tuttavia, in presenza di un'insufficienza cardiaca la salasso-terapia non è proponibile e bisogna ricorrere ai farmaci ferro-chelanti.

I farmaci ferro-chelanti disponibili sono tre: la deferoxamina somministrabile solo per via sottocutanea, il deferasirox e il deferiprone somministrabili per via orale. Nessuno dei tre farmaci ha un'indicazione formale per l'uso nell'emocromatosi ed è necessario procedere ad una richiesta specifica presso i centri di coordinamento regionali per le malattie rare e la farmacia ospedaliera per l'uso off-label attraverso il servizio sanitario nazionale.

La risposta alla terapia, sia con i salassi che con i farmaci ferro-chelanti, è ottima soprattutto se la malattia è trattata precocemente, prevenendo così lo sviluppo dei danni d'organo. In alcuni casi particolarmente severi è necessario ricorrere alla combinazione di salassi e chelanti per raggiungere la normalizzazione dei depositi di ferro. Se il trattamento non è effettuato correttamente o se si interviene troppo tardi la prognosi non è buona. Tuttavia, anche i pazienti con alterazioni della funzione cardiaca possono recuperare una normale funzione con una terapia adeguata e anche la funzione endocrina, la fibrosi epatica, l'iperpigmentazione e il metabolismo glucidico possono migliorare. Fra tutte le complicanze, quelle articolari sono le meno suscettibili a miglioramenti con la terapia.

La malattia si può sospettare, oltre che sulla base dei sintomi, anche per l'alterazione degli esami del sangue (transferrina satura spesso > 75-80%, ferritina sierica elevata), ma la certezza diagnostica richiede la quantificazione del ferro mediante risonanza magnetica e il test genetico. L'analisi genetica richiede il sequenziamento dei due geni responsabili (HAMP e HJV) che ormai viene eseguita con tecnica di next generation sequencing (NGS) che permette anche l'analisi di altri geni responsabili delle altre forme di emocromatosi (TFR2, HFE, SLC40A1); questo perché sono state identificate forme ad insorgenza giovanile dovute ad altri geni con mutazioni particolarmente severe o rarissime forme digeniche (dovute a mutazioni presenti su più geni). La biopsia epatica è limitata ai pochi casi in cui si sospetti la presenza di una cirrosi epatica, anche se le tecniche strumentali (fibroelastografia) possono essere un'alternativa abbastanza affidabile.

Prof.ssa Clara Camaschella
Ospedale S. Luigi, Torino

Prof. Alberto Piperno

[Articolo pubblicato il 30-06-1998 e aggiornato il 25-07-2026]