L'emocromatosi - studio familiare e terapia

STUDIO FAMILIARE E DEFINIZIONE DEL DANNO D'ORGANO CORRELATO ALLA MALATTIA
Una volta posta diagnosi di emocromatosi è essenziale lo studio familiare e, in casi selezionati, lo studio dei danni d'organo correlati alla malattia (tabella 4).

a) Studio familiare
Nell'emocromatosi ereditaria di tipo 1, poiché la malattia è autosomica recessiva (si manifesta cioè quando il difetto genetico è trasmesso sia dal padre che dalla madre), il rischio di malattia è maggiore nei fratelli che nei figli del malato; tuttavia, data la possibilità di matrimoni con persone a loro volta affette o portatrici di un difetto genetico (eterozigoti), l'analisi nei figli è più che giustificata. In ogni caso sarebbe consigliabile estendere l'analisi degli indici del ferro a tutti i familiari. Lo studio familiare prevede in prima istanza l'esecuzione degli indici del ferro (percentuale di saturazione della transferrina e ferritina sierica) e del test molecolare per il gene HFE. Nel caso d'identificazione di nuovi soggetti affetti, si riproduce l'iter diagnostico previsto nei probandi (soggetti affetti).
Nelle altre forme di emocromatosi (non legate al gene HFE), lo studio familiare (che dovrebbe comprendere tutti i familiari di 1° grado) si basa prevalentemente sugli esami biochimici e, qualora sia stato identificato il difetto genetico, si può ricorrere all'analisi molecolare. Diversamente dalle altre forme di emocromatosi, nell'emocromatosi di tipo 4, legata a difetti del gene della ferroportina1, l'eredità è di tipo dominante ed è quindi facile trovare persone affette in tutte le generazioni.

b) Studio dei danni d'organo
Studi recenti hanno messo in evidenza che per valori di ferritina sierica inferiori a 1000 mcg/L, in presenza di transaminasi normali, non c'è rischio di cirrosi epatica (a meno che non coesista un introito elevato di alcol o una coinfezione dei virus epatitici), rendendo praticamente inutile, in questi casi, la biopsia epatica. Poiché nell'emocromatosi dell'adulto le altre complicanze, esclusa l'artropatia, sono in genere presenti solo nelle fasi più avanzate di malattia, non è necessario ricorrere con sistematicità alla valutazione approfondita delle complicanze nei soggetti in fase precoce, a meno che non esistano sintomi o segni che possano suggerirle. La tabella 4 riassume le indicazioni da seguire nei pazienti in relazione al loro status clinico, indicazioni che possono comunque essere modificate in presenza di situazioni particolari. Nell'emocromatosi giovanile il danno cardiaco e gonadico (deficit di produzione degli ormoni da cui dipende lo sviluppo sessuale) può precedere il danno epatico; in tal caso il protocollo diagnostico deve comprendere la valutazione di tutte le possibili complicanze.

TERAPIA
Scopo della terapia nei pazienti affetti da emocromatosi è rimuovere il deposito di ferro in eccesso dall'organismo. Questo obiettivo viene raggiunto mediante la rimozione periodica di sangue (salassoterapia). L'organismo, per ricostruire i globuli rossi persi a ogni salasso, utilizzerà così, di volta in volta, parte del ferro depositato nell'organismo. La terapia prevede una fase iniziale in cui si mira al raggiungimento della ferrodeplezione (cioè a rimuovere completamente il ferro in eccesso) e una fase di mantenimento che mira a mantenere i depositi di ferro nell'organismo nello stato di normalità raggiunto con la fase iniziale.

a) Fase iniziale
Il regime terapeutico iniziale prevede la rimozione di un'unità di sangue (circa 400 ml nell'uomo e 350 ml nella donna) alla settimana; ogni ml di sangue intero rimosso corrisponde a circa 0,5 mg di ferro rimosso. Questo regime terapeutico standard può essere comunque ridotto per frequenza o entità dei salassi nei casi diagnosticati in fase iniziale, in cui il regime può essere adattato al singolo individuo. Si suggerisce di iniziare la terapia per valori di ferritina > 200 mcg/L nella donna e > 300 mcg/L nell'uomo. Per valori di ferritina inferiori il soggetto potrebbe essere proposto come donatore di sangue, una volta che le disposizioni nazionali per i centri trasfusionali permettano le donazioni ai soggetti affetti da emocromatosi, come avviene in altri paesi del mondo.
Durante la terapia vanno controllati regolarmente i valori di ferritina, di percentuale di saturazione della transferrina e dell'emocromo con una frequenza variabile ogni 4 o 8 salassi a seconda dell'entità del sovraccarico, per evitare lo sviluppo di anemizzazione, possibile soprattutto nei casi con minor sovraccarico di ferro. La ferrodeplezione viene definita quando i valori di ferritina sono inferiori a 50 mcg/L e la percentuale di saturazione della transferrina inferiore al 50%; alcuni autori tuttavia suggeriscono valori più bassi fino a indurre una lieve anemizzazione.
Nell'emocromatosi di tipo 4 va applicato un protocollo a minore frequenza ed entità di prelievo. Questi pazienti, infatti, possono tollerare male la terapia e sviluppare anemizzazione anche nelle fasi precoci del trattamento, che va quindi adattato alla singola persona in funzione dei valori di emoglobina. In alcuni casi specifici (cirrosi epatica con deficit di sintesi epatica) si può ricorrere alla salassoterapia con reinfusione del plasma o all'eritrocitoaferesi (procedura con cui vengono rimossi dal torrente circolatorio solo i globuli rossi risparmiando così il plasma e le altre cellule del sangue). La reinfusione con plasma o derivati o con semplice glucosata al 5% può essere proposta (previa valutazione della riserva cardiaca) anche nei soggetti con iniziale cardiopatia. L'uso di eritropoietina (molecola che stimola la produzione dei globuli rossi) in supporto alla salassoterapia è proponibile nei casi di associazione con forme di anemia quali, per esempio, la beta-talassemia, assai comune in Italia. Tale procedura non è però prevista nelle condizioni di prescrivibilità del farmaco. Si tratta comunque di situazioni rare da valutare caso per caso.

b) Fase di mantenimento
Una volta raggiunta la ferrodeplezione il paziente viene inserito in un regime terapeutico che prevede la rimozione di un'unità di sangue con una frequenza variabile, a seconda delle caratteristiche di ciascun individuo (in genere ogni 2-3 mesi). In questa fase il soggetto potrebbe essere nuovamente proposto come donatore di sangue.

c) Terapie alternative ai salassi
Nei rari casi di emocromatosi in cui non è possibile ricorrere alla salassoterapia (cardiopatia, cirrosi di grado avanzato, anemia associata) ci si può avvalere dei chelanti del ferro. La desferrioxamina (Desferal) è il farmaco più consolidato nell'uso che peraltro non è efficace per via orale. Esso viene somministrato mediante pompa infusionale per via sottocutanea alle dosi di 20-40 mg/kg/die per infusione continua come avviene per i pazienti affetti da talassemia major e intermedia.
Un'altra modalità prevede l'infusione sottocutanea di 1000 mg di Desferal diluiti in 10 ml di soluzione, somministrati sottocute in 10 minuti due volte al giorno. Questa modalità di somministrazione, già sperimentata nei pazienti con sovraccarico di ferro trasfusionale (talassemia major), ma non in quelli con emocromatosi, è risultata altrettanto efficace della via di somministrazione più tradizionale ed ha il vantaggio di evitare l'uso dell'infusore, spesso non accettato psicologicamente, in particolare dagli adulti.
Un altro chelante, il deferiprone (Ferriprox), è invece somministrabile per via orale (75 mg/kg/die), ma attualmente non autorizzato per i pazienti con emocromatosi.

Dr. Alberto Piperno

Tabella 4. Screening delle complicanze nei pazienti identificati affetti da emocromatosi

[Articolo pubblicato il 30-06-02]