I geni dell'emocromatosi

Nel 1996 è stato identificato il gene dell'emocromatosi e nei pazienti affetti da tale patologia sono state originariamente descritte due varianti genetiche denominate p.C282Y e p.H63D. Nel lavoro originale, la maggior parte dei pazienti risultava essere omozigote per la mutazione p.C282Y, una piccola percentuale (5% circa) presentava uno stato di eterozigosi composta (p.C282Y/p.H63D) e ancora più raramente era presente uno stato di omozigosi p.H63D (p.H63D/p.H63D).

Negli anni successivi, diversi studi hanno ridimensionato la rilevanza dei genotipi p.C282Y/p.H63D e p.H63D/p.H63D come responsabili di un quadro di emocromatosi. Nel 1998, uno studio condotto in Italia suggeriva che, contrariamente a quanto osservato nelle popolazioni di origine nord europea, nell’area mediterranea la malattia fosse caratterizzata da una maggiore eterogeneità genetica e che:

• potessero esistere altre mutazioni nel gene HFE, all’epoca non ancora identificate;
• potessero essere presenti difetti in altri geni che codificano per proteine coinvolte nel metabolismo del ferro, allora sconosciute.

Quest'ultima ipotesi è stata avvalorata da studi successivi che hanno dimostrato l’esistenza di altre mutazioni rare di HFE, quasi sempre presenti in eterozigosi composta con la classica mutazione p.C282Y, e altre quattro distinte forme genetiche di emocromatosi oltre a quella HFE-correlata (emocromatosi tipo 1):

• emocromatosi tipo 2a e 2b dovuta a mutazioni del gene HJV che codifica per la sintesi della proteina emojuvelina e del gene HAMP che codifica per la sintesi di epcidina;
• emocromatosi tipo 3 dovuta a mutazioni del gene TFR2 che codifica per il recettore 2 della transferrina;
• emocromatosi tipo 4 dovuta a mutazioni del gene SLC40A1 che codifica per la proteina ferroportina.

Emocromatosi tipo 1, 2 e 3 sono trasmesse come tratti recessivi; in questi casi i genitori sono eterozigoti (presentano una sola mutazione sul gene coinvolto) e non manifestano la malattia, mentre il figlio affetto eredita entrambi i difetti dai genitori (probabilità del 25%). Emocromatosi tipo 4 è trasmessa come carattere dominante ed è quindi sufficiente una singola mutazione per manifestare la malattia (probabilità del 50% di ereditare la malattia dal genitore affetto).

Va segnalato che mutazioni a carico dello stesso gene SLC40A1 possono dare origine a due forme distinte di patologia: l’emocromatosi tipo 4 che si presenta in modo del tutto simile alle altre forme di emocromatosi e il deficit di ferroportina o ferroportinopatia caratterizzata da un quadro clinico differente in cui la percentuale di saturazione della transferrina è normale, la ferritina è spesso molto elevata e l’accumulo di ferro generalmente risparmia le cellule epatiche e coinvolge i macrofagi sia a livello della milza che del fegato (cellule di Kupffer). Per ulteriori dettagli vedi altri articoli presenti sul sito.

Esistono individui con quadri clinici compatibili con la diagnosi di emocromatosi che non presentano mutazioni a carico dei geni noti (emocromatosi a genesi non definita) e altri che presentano mutazioni in due geni distinti (forme digeniche). Va inoltre considerato che tutte le forme genetiche identificate presentano un certo grado di variabilità nell’espressione della malattia (gravità del sovraccarico di ferro e delle complicanze cliniche). Questo è particolarmente evidente nell’emocromatosi tipo 1 (HFE-correlata) dove il sovraccarico di ferro può variare da lieve a severo e dove altri fattori, acquisiti (alcool e alimentazione) o genetici (tratto beta-talassemico, sferocitosi, varianti genetiche deboli), possono influenzare il fenotipo malattia (sovraccarico di ferro e complicanze cliniche). Tuttavia, i diversi studi rivolti a identificare le varianti genetiche deboli (polimorfismi) in grado di modulare la penetranza e l’espressione della malattia hanno portato a risultati incerti e variabili a seconda della popolazione in esame.

prof. Alberto Piperno

[Articolo pubblicato il 14-06-2000 e aggiornato il 18-08-2026]