Ipotransferrinemia ereditaria: meccanismi fisiopatologici

La transferrina è la proteina di trasporto del ferro nel sangue. Capace di legare al massimo due atomi di ferro, la transferrina si presenta normalmente in tre diverse forme molecolari:
1. l'apotransferrina (forma che non contiene atomi di ferro);
2. la transferrina mono-ferrica (forma che contiene un solo atomo di ferro in uno dei due siti di legame);
3. la transferrina di-ferrica (forma che contiene due atomi di ferro).

In condizioni normali la quota dei siti di legame della transferrina saturati dagli atomi di ferro è compresa tra il 20 e il 45%. Un valore al di sotto del limite inferiore indica uno stato di carenza di ferro, mentre un valore > 45% indica uno stato di sovraccarico di ferro nel circolo sanguigno.

La transferrina viene prodotta dal fegato e, come schematizzato nella figura 1, svolge il suo ruolo trasportando il ferro assorbito dall'intestino e il ferro rilasciato dai macrofagi per portarlo a tutti i tessuti, ma in particolare al midollo osseo, sede di produzione dei globuli rossi (sistema eritroide). Qui il ferro è indispensabile per la costruzione dei nuovi globuli rossi. Il ferro è infatti componente essenziale dell'emoglobina, la proteina specifica dei globuli rossi che trasporta l'ossigeno ai diversi tessuti e ne consente lo scambio a livello degli alveoli polmonari.

I globuli rossi, una volta invecchiati (vita media di circa 120 giorni), vengono inglobati e distrutti dai macrofagi del sistema reticolo-endoteliale, cellule diffuse in tutti i tessuti ma particolarmente abbondanti nella milza. I macrofagi liberano il ferro dall'emoglobina e lo rendono nuovamente disponibile rilasciandolo alla transferrina presente nel sangue, chiudendo così il principale ciclo del metabolismo del ferro (midollo osseo → globuli rossi → macrofagi → transferrina → midollo osseo).

La transferrina è inoltre coinvolta in un secondo ciclo metabolico, bidirezionale, nel quale può rilasciare ferro alla cellula epatica oppure riceverlo, a seconda delle necessità dell'organismo.

Che cosa succede se manca la transferrina? Questo è ciò che avviene in una rara malattia ereditaria, l'ipotransferrinemia (o atransferrinemia) ereditaria o congenita, nella quale la sintesi della proteina è fortemente ridotta a causa di un difetto geneticamente determinato. I livelli normali di transferrina circolante sono compresi tra 180 e 400 mg per 100 ml di sangue; nella ipotransferrinemia il livello è inferiore ai 10 mg, ma non completamente assente, poiché una totale assenza sarebbe incompatibile con la vita.

La malattia è caratterizzata dalla comparsa, in età infantile, di una severa anemia microcitica (globuli rossi di piccole dimensioni), non responsiva alla terapia marziale, dovuta al mancato apporto di ferro al midollo (eritropoiesi ferrocarenziale), associata a un sovraccarico di ferro nel fegato e negli altri organi e tessuti, analogamente a quanto osservato nelle forme più severe di emocromatosi.

Queste manifestazioni suggeriscono due aspetti fondamentali: la transferrina è cruciale per il trasporto del ferro al midollo osseo, tanto che la sua carenza provoca una grave anemia da deficit funzionale di ferro; al contrario, essa è meno determinante per il trasporto del ferro verso altri tessuti, compreso il fegato, nei quali il ferro può comunque accumularsi anche in sua assenza.

Ma perché si verifica questo sovraccarico di ferro? La figura 2 schematizza come il deficit di transferrina alteri il movimento del ferro nell'organismo e la sua distribuzione. La scarsità di transferrina determina due fenomeni: da un lato poco ferro può circolare nel sangue e la sideremia risulta molto bassa, creando le condizioni per l'anemia; dall'altro quel poco ferro disponibile satura completamente i siti di legame della transferrina, determinando valori di saturazione molto elevati (90-100%) e favorendo il sovraccarico di ferro.

Inoltre, lo stato di carenza di ferro a livello midollare viene interpretato dai sistemi di regolazione cellulari come una necessità di aumentare la disponibilità di ferro. Ne consegue una maggiore stimolazione dell'assorbimento intestinale attraverso la modulazione dell'epcidina, la proteina che regola l'assorbimento del ferro intestinale e il suo rilascio dai macrofagi. Si instaura così un circolo vizioso: anemia → aumentato assorbimento intestinale di ferro → aumentato rilascio dai macrofagi → progressivo sovraccarico sistemico.

Una condizione come l'ipotransferrinemia conduce rapidamente a morte se non trattata mediante somministrazione della proteina mancante, attraverso infusioni periodiche di plasma (generalmente mensili) oppure mediante transferrina ricombinante, attualmente non disponibile.

dr.ssa S. Coletti, dr. F. Fumagalli - Maldini, prof. A. Piperno

[Articolo pubblicato il 07-08-06]