Importante scoperta nell'emocromatosi ereditaria: il gene dell'emojuvelina

L'emocromatosi giovanile (o emocromatosi di tipo 2) è una forma di emocromatosi ereditaria distinta dall'emocromatosi classica (dovuta a mutazioni del gene HFE) in quanto conduce ad un precoce e severo sovraccarico di ferro e allo sviluppo, già prima dei 30 anni, di gravi danni d'organo a carico del cuore, fegato, pancreas e ipofisi le cui manifestazioni cliniche sono l'insufficienza cardiaca, la cirrosi epatica, il diabete, l'ipogonadismo e un elevato rischio di mortalità.
Si tratta sempre di una malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva (come l'emocromatosi classica), cioè i genitori del soggetto affetto sono entrambi portatori della malattia ma non sviluppano i sintomi, mentre i figli che ereditano il difetto genetico da entrambi i genitori sono malati.
Fino al 2003 era noto che l'emocromatosi giovanile poteva essere causata da uno di questi due distinti difetti genetici:
1) la mutazione a carico di un gene, fino ad allora sconosciuto, collocato sul cromosoma 1 (vedi articolo L'emocromatosi giovanile);
2) un difetto del gene HAMP che codifica per l'epcidina, situato sul cromosoma numero 19 (vedi articolo L'emocromatosi giovanile si sdoppia).
La maggior parte dei casi di emocromatosi giovanile è spiegata da mutazioni del gene situato sul cromosoma 1, mentre più rari sono i casi di emocromatosi giovanile legata alla mutazione del gene dell'epcidina.

Sono occorsi alcuni anni per riuscire a identificare anche il gene maggiormente "incriminato" localizzato sul cromosoma 1. Nel novembre del 2003 il Dipartimento di medicina dell'Università di Atene in collaborazione con una Company canadese ("Xenon Genetic Research"), ha annunciato infatti questa scoperta ed il nuovo gene identificato è stato denominato gene dell'emojuvelina (HJV). Mutazioni di questo gene sono state trovate dall'équipe greca in diverse famiglie di origine greca, canadese e francese; più recentemente l'équipe di Torino, coordinata dalla prof.ssa C. Camaschella in collaborazione con diversi centri italiani tra cui anche il nostro laboratorio, le ha individuate anche nei casi di emocromatosi giovanile italiani non spiegate da un difetto del gene dell'epcidina.

L'emojuvelina gioca un ruolo importante nella regolazione del metabolismo del ferro. Agisce come sensore dello stato del ferro corporeo insieme alle altre proteine come HFE, e TfR2 (recettore 2 della transferrina), responsabili anch'esse, se inattive, di forme di emocromatosi ereditaria (vedi tabella).
Tutte queste proteine agiscono regolando la sintesi di epcidina e quindi l'assorbimento di ferro a livello intestinale e il suo rilascio dalle cellule di deposito. Tra queste proteine, emojuvelina ha un'azione primaria e, infatti, la sua inattivazione (dovuta al difetto genetico) causa la quasi completa inibizione della sintesi di epcidina e il mancato controllo sull'ingresso di ferro nell'organismo che rapidamente e progressivamente porta al marcato sovraccarico di ferro che caratterizza questa forma di emocromatosi, analogamente alla forma dovuta a mutazioni del gene HAMP. Infatti, tanto minore è l'attività residua dell'epcidina tanto maggiore è l'assorbimento di ferro e la gravità della malattia. Entrambe sono responsabili della emocromatosi giovanile, la forma più grave e precoce di emocromatosi.

La scoperta è interessante e ha degli importanti risvolti pratici diagnostico-terapeutici. Se fino a poco tempo fa la diagnosi di emocromatosi giovanile richiedeva sia l'analisi degli indici del ferro che la conferma con la biopsia epatica, ora è possibile confermare il sospetto della malattia sulla base di un semplice prelievo di sangue in cui si va a cercare la mutazione del gene dell'emojuvelina mediante tecniche di sequenziamento di nuova generazione (NGS) che permettono l'analisi di più geni contemporaneamente e una valutazione esaustiva della patologia. Questo permette di limitare l'uso della biopsia epatica a casi molto selezionati.

La tabella seguente mostra la classificazione attuale dell'emocromatosi. Esistono ancora casi di emocromatosi in cui non è stato ancora identificato un preciso difetto genetico. Questi casi, che sono al momento raggruppati genericamente nel gruppo di emocromatosi "a genesi non definita", costituiscono l'oggetto di molti sforzi della ricerca.

Dr.ssa Alessia Riva
(Centro Emocromatosi Monza)

Tabella 1 - Classificazione dell'emocromatosi ereditaria

[Articolo pubblicato il 22-05-2004 e aggiornato il 25-07-2026]