La tossicità da ferro: la fibrosi

Diversi sono i meccanismi attraverso cui l'eccesso di ferro svolge il suo ruolo lesivo. Il fegato è l'organo principalmente coinvolto nelle malattie da sovraccarico di ferro, ma altri tessuti possono essere danneggiati, in particolare il pancreas, il cuore, le ghiandole endocrine e le articolazioni. La maggior parte delle conoscenze relative agli effetti dannosi del sovraccarico di ferro deriva dagli studi condotti sul fegato.
Nell'emocromatosi ereditaria, l'accumulo di ferro conduce nel corso di diversi anni allo sviluppo della fibrosi ed infine della cirrosi epatica. Lo stesso accade anche nelle forme di sovraccarico di ferro secondario alla talassemia e ad altre forme di anemia, congenite o acquisite, e in quello osservato nelle popolazioni africane o afroamericane.

La fibrosi epatica può essere considerata il processo a cui va comunemente incontro il fegato in seguito a un qualsiasi insulto cronico (per esempio infezione da virus B o C, abuso di bevande alcoliche, sovraccarico di ferro o di rame). Questi agenti provocano un danno della cellula epatica fino a determinarne la morte, a cui segue il deposito nel fegato di materiale cicatriziale in eccesso (il collagene). In generale questo fenomeno rappresenta una risposta difensiva di tipo riparativo, analoga a quella che avviene quando ci procuriamo una ferita.
In questo caso i tessuti reagiscono aumentando la produzione di collagene, che porta alla riparazione della ferita con o senza formazione di cicatrice.

Anche nel fegato questo processo riparativo può inizialmente portare al completo ripristino della normale architettura e funzione epatica; tuttavia, quando la causa primaria del danno persiste, lo stimolo alla produzione di collagene continua nel tempo e il materiale fibrotico si accumula (fibrosi), determinando progressivamente il sovvertimento dell'architettura del fegato e l'alterazione della sua funzione (cirrosi). La fibrosi rappresenta quindi una fase dinamica di passaggio tra il danno cronico epatico e la cirrosi.

Tutti gli agenti in grado di danneggiare cronicamente la cellula epatica inducono lo sviluppo di fibrosi. In generale esistono fattori comuni che, attivati dai diversi agenti lesivi, conducono a questo processo. Uno dei più importanti è il cosiddetto stress ossidativo.
L'ossigeno è essenziale per la vita ma può diventare tossico. La vita della cellula è il risultato di un'intensa attività metabolica: come un'industria, la cellula produce sostanze necessarie alla propria sopravvivenza e consuma energia, generando però anche prodotti di scarto che devono essere eliminati in forma non tossica.

Tra questi prodotti vi sono particelle altamente reattive contenenti ossigeno (radicali liberi) che, se non neutralizzate, danneggiano in modo irreversibile gli organelli cellulari responsabili delle funzioni vitali della cellula. Le cellule possiedono sistemi protettivi, antiossidanti, che controbilanciano l'effetto pro-ossidante dei radicali liberi. Lo stress ossidativo si verifica quando predominano gli agenti pro-ossidanti.

I bersagli principali di questi agenti sono le membrane cellulari e gli organelli intracellulari, che vengono danneggiati provocando sofferenza e morte cellulare, oltre agli acidi nucleici, con possibili alterazioni genetiche (mutazioni) che, nel lungo periodo, possono favorire lo sviluppo di tumori.
Il ferro e il rame svolgono un ruolo primario nella produzione delle specie più reattive di radicali liberi dell'ossigeno, facilitando quindi lo sviluppo dello stress ossidativo.

Per comprenderne il significato si può pensare alla ruggine che si forma sugli oggetti di ferro esposti all'umidità o alla sostanza verdastra che ricopre il rame: entrambi sono processi di ossidazione dovuti alla reazione tra metallo e ossigeno che portano alla corrosione del materiale.

Allo stress ossidativo si oppongono gli antiossidanti presenti nelle cellule; tra questi alcune vitamine, come la vitamina C ed E, e metalli come selenio e zinco che ne supportano l'azione.

In sintesi, la lesione della cellula epatica, qualunque sia la causa, scatena la produzione di radicali liberi coinvolti nello sviluppo della fibrosi, sia perché determinano morte cellulare (con conseguente risposta riparativa eccessiva), sia perché attivano specifiche cellule epatiche che rappresentano mediatori chiave del processo fibrotico.

Il ferro, potente catalizzatore dello stress ossidativo, può quindi indurre lo sviluppo della fibrosi:
a) direttamente;
b) indirettamente, attraverso la morte cellulare ferro-indotta (sideronecrosi);
c) mediante azione sinergica con altri agenti epatotossici, come alcool e infezioni da virus epatitici.

È interessante osservare che, in presenza di altri agenti epatotossici, anche piccole quantità di ferro possono accelerare rapidamente lo sviluppo della fibrosi. Ciò potrebbe spiegare perché nelle epatiti virali croniche da virus B o C la presenza di un sovraccarico di ferro, anche moderato, favorisca lo sviluppo di fibrosi e cirrosi epatica e perché la rimozione del ferro mediante salassoterapia possa esercitare un effetto benefico riducendo i valori delle transaminasi, indice indiretto di danno epatocellulare.

Nelle fasi iniziali la fibrosi è reversibile se la causa primaria del danno epatico viene rimossa. Studi clinici dimostrano infatti che la rimozione del ferro può ridurre il grado di fibrosi nei pazienti con marcato sovraccarico, indipendentemente dalla causa. Rimane invece ancora da definire se la riduzione del ferro nei pazienti con patologie associate, come le epatiti croniche virali, possa migliorare in modo significativo la prognosi e ridurre il rischio di evoluzione verso la cirrosi epatica.

dr. Alberto Piperno

[Articolo pubblicato il 30-06-98]