IL SOVRACCARICO DI FERRO - PARTE 2

Il sovraccarico di ferro sistemico primario

In questo gruppo sono comprese le patologie, generalmente ereditarie, dovute a difetti che riguardano i meccanismi di regolazione del metabolismo del ferro e più precisamente la produzione di epcidina, il principale regolatore dell'omeostasi del ferro e il suo recettore ed effettore, la ferroportina (per informazioni sulla regolazione del ferro si rimanda agli articoli Il metabolismo del ferro e L'assorbimento del ferro).

Emocromatosi
L'esempio meglio conosciuto di sovraccarico di ferro primario è l'emocromatosi, in cui il difetto genetico causa un aumento dell'assorbimento di ferro a livello intestinale e del suo rilascio dal macrofago. Una quantità eccessiva di ferro viene quindi rilasciata nel sangue per cui la transferrina (il trasportatore del ferro) si sovraccarica (saturazione della transferrina elevata) e compare il ferro libero (NTBI ed LPI) che in modo sregolato va ad accumularsi rapidamente negli organi e nei tessuti.
Attualmente, si riconoscono 5 diverse forme di emocromatosi dovute a mutazioni a carico di 5 diversi geni: HFE, HAMP, HJV, TFR2 e SLC40A1 che codificano, rispettivamente per la proteina HFE, epcidina, emojuvelina, recettore 2 della transferrina e ferroportina.

* Le mutazioni Gain-of-Function (guadagno di funzione) sono mutazioni che determinano un'aumentata attività della proteina; nel caso specifico la ferroportina diventa resistente all'azione di epcidina e rimane espressa in membrana aumentando il rilascio di ferro dalle cellule intestinali e dal macrofago nel sangue e la concentrazione di ferro nel sangue. Mutazioni Loss-of-Function di SLC40A1 sono responsabili di una patologia nota come deficit di ferroportina distinta dalle forme di emocromatosi in quanto caratterizzata da un accumulo di ferro prevalentemente macrofagico e dalla normalità della saturazione della transferrina.

HFE, emojuvelina, e recettore 2 della transferrina sono proteine che, a livello della cellula epatica, regolano la produzione di epcidina e quindi, l'assorbimento del ferro dietetico a livello intestinale e il suo rilascio nel sangue dal macrofago e dalla cellula epatica, entrambe sedi di deposito del ferro.
Tutte queste forme di emocromatosi si manifestano con un tratto recessivo. Questo vuol dire che perché l'emocromatosi possa rendersi manifesta è necessario che la persona erediti una mutazione patologica da entrambi i genitori che sono obbligatoriamente portatori sani del difetto genetico. La forma HFE-correlata è la più comune ed è quasi sempre dovuta da un'unica mutazione (p.Cys282Tyr) presente in doppia copia (omozigosi) nel soggetto affetto, le altre sono rare o ultra-rare e dovute a mutazioni diverse.
La ferroportina è il recettore di epcidina e, allo stesso tempo, l'unico noto esportatore del ferro dalle cellule al sangue. Il legame epcidina-ferroportina determina l'inattivazione della ferroportina e una riduzione della sua funzione di esporto. Contrariamente alle altre 4 forme di emocromatosi, la forma dovuta a mutazioni (gain-of-function) di ferroportina si manifesta con un fenotipo dominante; è perciò sufficiente un'unica mutazione perché si manifesti la patologia, ragione per cui la malattia si manifesta frequentemente nelle diverse generazioni (genitori e figli).
A seconda della rilevanza che queste proteine esercitano sul controllo della sintesi e funzione di epcidina, il loro difetto determinerà alterazioni più o meno severe sul sistema regolatorio e quindi sulla rapidità e sull'entità dell'accumulo di ferro nell'organismo e sullo sviluppo del danno d'organo. Infatti, le forme da difetto della stessa epcidina o del suo principale regolatore (emojuvelina) determinano forme ad insorgenza più precoce e più gravi delle altre (emocromatosi giovanile).
Per ulteriori dettagli sulla genetica e sulle manifestazioni cliniche delle forme di emocromatosi, si rimanda all'articolo specifico L'emocromatosi).

Deficit di ferroportina
Una condizione particolare è quella legata a mutazioni con perdita di funzione (loss-of-function) della ferroportina. In questi casi la ferroportina mutata non è in grado di raggiungere la membrana della cellula per svolgere la sua funzione di esportazione del ferro nel sangue in modo adeguato. La caratteristica di questa patologia, che la contraddistingue da quella dovuta a mutazioni "gain-of-function" della ferroportina (vedi sopra), è la presenza di una saturazione della transferrina normale e di un accumulo di ferro esclusivo o prevalente nelle cellule sinusoidali (cellule di Kupffer) epatiche e nei macrofagi della milza e fegato (per ulteriori dettagli vedi articolo “deficit di ferroportina” sul sito).

A(Ipo)-transferrinemia ereditaria, Aceruloplasminemia e Deficit di DMT1
Esistono altre forme di sovraccarico di ferro geneticamente determinato dovuto a mutazioni a carico di geni non direttamente coinvolti nella regolazione del metabolismo del ferro, ma che riguardano proteine di trasporto del ferro (transferrina), proteine che facilitano il legame del ferro alla transferrina stessa (ceruloplasmina) o il suo trasporto intracellulare per la formazione dell'emoglobina (DMT1).
Queste forme si accompagnano quasi sempre ad un'anemia microcitica perché la proteina difettiva è importante per fornire in modo adeguato il ferro al midollo osseo, il principale utilizzatore di ferro, indispensabile per la produzione di emoglobina. Per ulteriori dettagli su queste forme vedi articoli specifici sul sito.

Il sovraccarico di ferro sistemico secondario

Anemie con eritropoiesi inefficace
Questo gruppo comprende il sovraccarico di ferro dovuto o associato a difetti nella produzione dei globuli rossi (anemie diseritropoietiche congenite), dell'eme che è la struttura contenente ferro che si lega alle catene globiniche per formare l'emoglobina (anemie sideroblastiche congenite e acquisite) o della produzione di emoglobina per difetti a carico delle globine (talassemia major e intermedia).
In questi casi, i pazienti affetti presentano quella che viene definita eritropoiesi inefficace, una condizione in cui il processo di produzione dei globuli rossi maturi (eritropoiesi) è inefficiente perché i globuli rossi non giungono a maturazione completa e muoiono prima di entrare nel circolo. Questo fenomeno causa l'anemia da un lato e un aumento marcato dell'eritropoiesi come tentativo di compensazione, dall'altro.
Il ferro contenuto nei globuli rossi immaturi (eritroblasti) si accumula nell'organismo, mentre l'esaltata eritropoiesi causa un marcato aumento del fabbisogno di ferro che stimola l'assorbimento a livello intestinale contribuendo entrambi allo sviluppo del sovraccarico.

Sovraccarico di ferro trasfusionale
Altre forme di anemia richiedono il supporto cronico di trasfusioni (talassemia major, anemie aplastiche, sindromi mielodisplastiche). La trasfusione di sangue permette la sopravvivenza dei pazienti con queste patologie, ma determina un drammatico sovraccarico di ferro responsabile dello sviluppo di gravi complicanze se non viene trattato con farmaci per eliminare il ferro in eccesso (chelanti del ferro).
Infatti, ogni sacca di globuli rossi concentrati contiene circa 200 mg di ferro e il regime trasfusionale in questi pazienti è, in genere, nell'ordine di 2 sacche ogni 15-20 giorni per cui ogni anno si accumulano grandi quantità di ferro che, se non eliminate portano rapidamente allo sviluppo di gravi danni a carico di fegato (cirrosi), cuore (scompenso cardiaco e aritmie) e ghiandole endocrine (ipogonadismo, ipotiroidismo, diabete).

Cirrosi epatica avanzata
Un'altra causa di sovraccarico di ferro sistemico secondario è quello che accompagna le forme più avanzate di cirrosi epatica, qualunque ne sia la causa.
Le cause sono molteplici. L'insufficienza epatica determina una ridotta sintesi di proteine fondamentali del metabolismo del ferro quali epcidina e transferrina. La carenza di epcidina facilita l'assorbimento di ferro analogamente a quanto accade nelle forme di emocromatosi, mentre la carenza di transferrina facilita un aumento della saturazione della transferrina stessa, la comparsa di ferro libero circolante (NTBI) e il suo rapido deposito negli organi.
Inoltre, la cirrosi epatica determina alterazioni ematologiche che causano eritropoiesi inefficace ed emolisi cronica (distruzione precoce dei globuli rossi circolanti), condizioni entrambe che facilitano lo sviluppo, anche molto rapido e severo, del sovraccarico di ferro.

Il sovraccarico di ferro localizzato (focale)

Queste forme di sovraccarico di ferro hanno la caratteristica di limitarsi ad un organo specifico (fegato, encefalo, polmone).

Malattie croniche di fegato
Nei pazienti con epatopatia cronica di origine virale, autoimmune o alcoolica, è molto frequente osservare un accumulo di ferro epatico (dal 12 al 64% nelle diverse casistiche), generalmente lieve o moderato. Ciò dipende da più fattori:
a. un aumentato rilascio di ferro da parte delle cellule epatiche danneggiate (necrosi epatocellulare) e dalla degradazione della ferritina;
b. l'accumulo di ferro nei macrofagi coinvolti nella captazione del ferro rilasciato dalla necrosi epatocellulare;
c. la tendenza alla ritenzione del macrofago che consegue allo stato infiammatorio associato alla malattia cronica.
In queste condizioni quantità di ferro anche relativamente modeste possono amplificare e propagare l'iniziale danno tossico indotto dai virus epatitici o dall'alcool e costituire un cofattore di rischio per la fibrosi del fegato. Il sovraccarico di ferro coinvolge i macrofagi, le cellule sinusoidali del fegato e gli epatociti.

Porfiria cutanea tarda
Nella porfiria cutanea tarda, il sovraccarico di ferro è il risultato di un'interazione tra più fattori presenti in varia combinazione:
a. un elevato introito alcoolico;
b. la presenza di un'epatopatia cronica (in genere virale);
c. la presenza di mutazioni del gene HFE.

Sovraccarico di ferro associato agli stati dismetabolici
Una causa frequente di sovraccarico di ferro epatico generalmente di modesta entità è quello che si associa alla presenza di alterazioni metaboliche svariate (diabete, sovrappeso ed obesità, ipertensione, colesterolo e/o trigliceridi elevati). Il meccanismo responsabile del sovraccarico di ferro in questi pazienti rimane ancora da definire. La sede di accumulo è mista e coinvolge sia le cellule sinusoidali e macrofagiche che gli epatociti.

Esposizione prolungata ai fumi di saldatura
In queste persone è nota una patologia di accumulo focale nei macrofagi a livello polmonare (polmone da saldatore) causa di fibrosi. Più recentemente, un sovraccarico di ferro epatico è stato osservato nei saldatori con prolungata esposizione ai fumi di saldatura e, in particolare, in coloro che facevano scarso uso dei presidi di protezione. In questi pazienti, l'accumulo è prevalente nei macrofagi e nei sinusoidi epatici nelle fasi iniziali e si può estendere successivamente a coinvolgere le cellule epatiche.

Malattie neurodegenerative con sovraccarico di ferro cerebrale (NBIA)
Si tratta di un variegato gruppo di patologie caratterizzate da un accumulo di ferro prevalente nei nuclei della base del cervello. Sono solo due le forme dovute a mutazioni di geni coinvolti nel metabolismo del ferro, l'aceruloplasminemia che si distingue per la presenza di un accumulo di ferro anche sistemico e la neuroferritinopatia, una malattia neurodegenerativa dovuta a mutazioni del gene della L-ferritina.
Le altre patologie sono dovute a mutazioni di geni non strettamente correlati al metabolismo del ferro e ad insorgenza prevalente in età pediatrica.

 

Relazione tra genotipo HFE e quadro clinico atteso

 

prof. Alberto Piperno

[Articolo pubblicato il 15-12-1998 e aggiornato il 02-08-2023]

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