IL METABOLISMO DEL FERRO
Il ferro è fondamentale per la vita (serve
per il trasporto dell'ossigeno nel sangue, per tenerlo depositato nei
muscoli, per l'attività respiratoria cellulare, per la replicazione
cellulare e per costruire la struttura di tessuti ed organi). Dall'altra
parte il ferro, se in eccesso, è tossico e può essere mortale. Qualsiasi
essere vivente, dal batterio all'uomo ha così sviluppato sistemi più o
meno raffinati per catturare il ferro dal mondo esterno e utilizzarlo, e
dall'altra parte per trasportarlo e tenerlo depositato in una forma non
tossica. Oltre al ferro, i principali attori protagonisti nel
metabolismo del ferro sono alcuni organi e tessuti come il midollo
osseo e i globuli rossi, l'intestino, il fegato,
e i macrofagi (le cosiddette cellule spazzino dell'organismo) e
diverse proteine quali emoglobina, transferrina, la ferritina,
il recettore 1 della transferrina, a cui si sono aggiunte
più recentemente altri proteine protagoniste quali epcidina, HFE,
emojuvelina (HJV), recettore 2 della transferrina (TFR2),
ferroportina (proteine che se difettose causano le diverse forme di
emocromatosi), ceruloplasmina, DMT1 ed efestina.
Midollo osseo e globuli rossi: Il midollo osseo è la sede di produzione di tutte le cellule circolanti nel sangue: globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. I globuli rossi maturi sono il prodotto finale di un processo (eritropoiesi) che parte dalle cellule immature (eritroblasti) e si sviluppa attraverso diverse fasi di maturazione e moltiplicazione cellulare. I globuli rossi contengono l'emoglobina (vedi sotto) tramite cui trasportano l'ossigeno a tutti i tessuti. Ogni secondo il midollo osseo produce oltre 2 milioni di globuli rossi ed è necessario, quindi, che al midollo eritroide giunga regolarmente un'adeguata quantità di ferro. Ogni giorno la transferrina veicola 25 mg di ferro in gran parte destinati agli eritroblasti per produrre l'emoglobina. Una volta giunti a maturazione, i globuli rossi entrano nel circolo sanguigno dove vivono circa 120 giorni e una volta invecchiati vengono distrutti dai macrofagi della milza.
Intestino: in particolare il primo tratto, chiamato duodeno e digiuno, è la sede principale di assorbimento del ferro inorganico. Questo è un meccanismo complesso che vede l'intervento di numerose proteine che regolano l'assorbimento del ferro alimentare (DMT1) e il passaggio del ferro dalla mucosa intestinale al sangue (efestina e ferroportina). L'assorbimento del ferro è regolato in modo da assorbire solo una piccola parte del ferro dietetico (in genere il 5-10%) per compensare le perdite di ferro dovute alla desquamazione cellulare (cutanea, intestinale, genito-urinaria) che assomma a circa 1-2 mg di ferro al giorno. Entro certi limiti la capacità di assorbimento del ferro è modulabile in funzione delle necessità dell'organismo attraverso il sistema epcidina-ferroportina.
Fegato: è la sede principale di deposito del ferro insieme al sistema reticolo-endoteliale (vedi sotto). Il ferro, legato alla transferrina, giunge al fegato dopo essere stato assorbito dall'intestino. Nella cellula epatica, il ferro può essere utilizzato per le proprie necessità o immagazzinato come ferro di deposito nella ferritina o essere nuovamente ceduto alla transferrina in caso di necessità. Proprio per la sua funzione primaria di deposito del ferro, il fegato è l'organo più precocemente coinvolto nelle malattie da sovraccarico di ferro.
Macrofago (sistema reticolo-endoteliale): la sua funzione principale, nell'ambito del metabolismo del ferro, è quella di riciclare il ferro contenuto nei globuli rossi invecchiati. L'emoglobina che si libera con la distruzione dei globuli rossi viene demolita nelle sue due componenti principali, la globina e l'eme. Dall'eme viene liberato il ferro che viene temporaneamente depositato all'interno dei macrofagi e poi rilasciato alla transferrina, che lo trasporterà nuovamente al midollo eritroide e agli altri tessuti per produrre nuova emoglobina e tutte le altre proteine ed enzimi che necessitano del ferro per la loro attività. La restante parte dell'eme viene degradata a bilirubina e trasportata al fegato che provvederà alla sua eliminazione attraverso la bile.
Emoglobina: è la proteina, contenuta nei globuli rossi, che trasporta l'ossigeno dai polmoni a tutti i tessuti permettendone la vita. L'emoglobina è costituita da una parte proteica, la globina, e di una parte che contiene ferro, l'eme. Senza ferro l'emoglobina non può svolgere la sua funzione e questa è la ragione per cui, quando manca ferro, si sviluppa l'anemia. Si riconoscono diversi difetti a carico dei geni della globina. Essi danno origine alle diverse forme di emoglobinopatie e di talassemia, malattia molto comune in Italia e nel bacino mediterraneo. Esistono anche difetti a carico della sintesi dell'eme: essi realizzano quelle malattie che vanno sotto il nome di porfiria.
Transferrina: è la proteina che trasporta il ferro nel sangue, dai distretti in cui il ferro viene assorbito (intestino) a tutti i tessuti che lo utilizzano (in particolare il midollo osseo, dove vengono prodotti i globuli rossi) o agli organi di deposito (in particolare il fegato). In caso di necessità, il ferro dagli organi di deposito viene ceduto alla transferrina che provvede al suo trasporto ai diversi tessuti. Ogni molecola di transferrina può legare al massimo due atomi di ferro e cede il ferro alle cellule in modo regolato attraverso il legame con il suo recettore specifico (recettore 1 della transferrina). La misurazione della saturazione della transferrina è un esame molto importante per stabilire lo stato del ferro di un individuo. Infatti, se inferiore al 18% è indice di uno stato ferro-carenziale e se superiore al 45% è un possibile indice di un sovraccarico di ferro. Livelli molto bassi di transferrina si riscontrano in una rara malattia ereditaria (A(Ipo)-transferrinemia ereditaria) caratterizzata da una grave anemia da carenza di ferro microcitica (globuli rossi piccoli) e un severo sovraccarico di ferro nei diversi tessuti.
Ferritina: è la proteina che svolge la funzione di deposito del ferro. L'importanza di questa funzione è indicata dal fatto che la ferritina è presente in ogni forma vivente, dai microrganismi all'uomo, e in tutte le cellule del nostro organismo. La ferritina è come un guscio in grado di contenere fino a 4500 atomi di ferro e può prendere o cedere il ferro a seconda delle esigenze. La ferritina è anche presente nel sangue in piccole quantità (ferritina sierica) ed è un test eseguibile routinariamente in tutti i laboratori. Poiché la concentrazione di ferritina sierica è correlata ai depositi di ferro, il suo dosaggio è di utilità pratica. Infatti, bassi livelli di ferritina (< 30 mcg/L) nel sangue indicano scarsi o assenti depositi di ferro, condizione che può precedere lo sviluppo dell'anemia ferro-carenziale. Viceversa, alti livelli di ferritina (> 150 mcg/L nella donna in età fertile e >250 mcg/L in menopausa; > 350 mcg/L nell'uomo) indicano la possibile esistenza di un sovraccarico di ferro. Tuttavia, la ferritina è una proteina infiammatoria e molte condizioni possono determinare incrementi della ferritina aspecifici che sovrastimano il reale contenuto di ferro di deposito nel fegato. Per una più specifica trattazione sulle iperferritinemie vedi l'articolo relativo.
Recettore 1 della transferrina: il recettore 1 della transferrina (TFR1) è presente su tutte le cellule ed ha la funzione di legare il complesso ferro-transferrina, regolando l'ingresso del ferro all'interno della cellula. La funzione del TFR1 è indispensabile per le cellule eritroidi, ma non altrettanto negli altri tessuti. Infatti, in alcune condizioni di sovraccarico, il ferro può penetrare nelle cellule in modo sregolato attraverso altre vie.
Epcidina: L'epcidina è il peptide (proteina di piccole dimensioni) che, prodotto dal fegato, svolge la funzione di ormone regolatore del metabolismo del ferro. Infatti, l'epcidina circolante raggiunge le sue cellule bersaglio (cellule dell'epitelio intestinale, macrofagi e gli stessi epatociti) dove si lega al suo recettore, ferroportina (vedi), lo internalizza e lo degrada o ne blocca la funzione. Attraverso questo processo, epcidina modula in senso inibitorio il rilascio di ferro dalle cellule: alte concentrazioni di epcidina riducono l'assorbimento intestinale di ferro e il suo rilascio dal macrofago e viceversa. La mancata sintesi di epcidina dovuta a mutazioni del gene codificante (HAMP) è causa di una forma severa e precoce di emocromatosi (emocromatosi giovanile).
HFE: HFE è una proteina prodotta esclusivamente dalla cellula epatica che insieme ad altre proteine di membrana (TFR2, emojuvelina) svolge una funzione di sensore del ferro circolante legato alla transferrina ed un'azione regolatoria sulla sintesi di epcidina. Nell'emocromatosi ereditaria HFE-correlata, la proteina HFE è difettosa o non funzionante e ciò determina una sintesi inadeguata di epcidina e l'ingresso di maggiori quantità di ferro nell'organismo.
Emojuvelina: Emojuvelina è un'altra proteina sintetizzata dal fegato che svolge un ruolo primario nella regolazione di epcidina. La mancata sintesi della proteina dovuta a mutazioni del gene codificante (HJV) determina una severa inibizione della sintesi di epcidina ed è causa di una forma severa e precoce di emocromatosi (emocromatosi giovanile).
Recettore 2 della transferrina: Il recettore 2 della transferrina (TFR2) fa parte del sistema di sensori del ferro circolante a livello epatico che regola la sintesi di epcidina. Mutazioni del gene codificante (TFR2) determinano una ridotta sintesi di epcidina ed una forma di emocromatosi di gravità intermedia tra le forme giovanili e la forma HFE.
Ferroportina: La ferroportina è attualmente l'unica nota proteina esportatrice del ferro a livello cellulare e, contemporaneamente, è il recettore di epcidina. L'interazione tra epcidina e ferroportina a livello delle cellule intestinali, dei macrofagi e degli epatociti stessi, determina il controllo dell'assorbimento del ferro e del suo riciclo nel sangue. Mutazioni a carico di ferroportina possono causare una forma di emocromatosi, qualora la mutazione determini una resistenza all'azione di epcidina (mutazioni con guadagno di funzione), o una patologia denominata "Deficit di ferroportina", quando la mutazione determina una ridotta espressione della ferroportina sulla membrana e una minore efficienza nell'esporto del ferro (mutazioni con perdita di funzione).
Ceruloplasmina: La ceruloplasmina contiene 6 atomi di rame. Tuttavia, essa ha una funzione determinante nel facilitare il legame del ferro alla transferrina partecipando quindi al processo di rilascio del ferro dalle cellule dei tessuti al sangue. L'assenza di questa proteina provoca una malattia molto rara (Aceruloplasminemia) caratterizzata da una lieve anemia ferrocarenziale microcitica da un lato e un accumulo di ferro sistemico (epatico e pancreatico) e cerebrale.
Divalent Metal Transporter-1: Questa proteina (DMT1) ha un ruolo nel regolare l'assorbimento del ferro a livello intestinale e il trasporto di ferro intracellulare. Un suo difetto dovuto a mutazioni del gene codificante determina una patologia molto rara caratterizzata da anemia microcitica e sovraccarico di ferro.
Efestina: Analogamente alla ceruloplasmina è una proteina contenente atomi di rame che svolge una funzione simile alla ceruloplasmina a livello dell'epitelio intestinale favorendo il rilascio di ferro alla transferrina. Non sono note patologie correlate a difetti di questa proteina.
Il metabolismo del ferro
Un uomo adulto contiene circa 4-5 grammi di ferro, distribuito in
diversi compartimenti. Circa il 70% del ferro è contenuto nei globuli
rossi legato all'emoglobina, il 10% nella mioglobina (che fissa
l'ossigeno all'interno dei muscoli), nei citocromi (gli enzimi che
permettono la respirazione cellulare) e in altri enzimi contenenti ferro,
il 10-20% nella ferritina, e solo lo 0,1-0,2% è trasportato in circolo
legato alla transferrina.
Il metabolismo del ferro nell'uomo è un
sistema, se possiamo dire così, assai ecologico. Infatti ben poco del
ferro presente nell'organismo viene scambiato con il mondo esterno e la
gran parte di esso viene riciclato. Ogni giorno l'uomo perde circa 1
milligrammo di ferro (cioè meno della quattromillesima parte del ferro
corporeo totale) con la desquamazione delle vecchie cellule che
rivestono la pelle o l'intestino. Nella donna in età fertile, le perdite
mestruali possono raddoppiare o anche triplicare questa quota.
Oltre
a queste non esistono altre vie naturali di eliminazione del ferro
dall'organismo. Infatti, il ferro che deriva dalle altre cellule
dell'organismo che ciclicamente muoiono, viene raccolto da altre cellule
con funzione di spazzino (i macrofagi) che lo reinseriscono nel ciclo
vitale. La piccola quota di ferro che giornalmente viene perduta deve
essere ricostituita per mantenere l'equilibrio.
Se ciò non avviene,
vuoi perché le perdite sono eccessive, vuoi perché la quantità assorbita
è insufficiente, si sviluppa uno stato di carenza di ferro che, con il
tempo, porterà allo sviluppo dell'anemia. Se viceversa la quantità di
ferro che entra nell'organismo supera le necessità, il ferro in eccesso
lentamente si accumula nell'organismo e nel fegato in particolare,
determinando lo sviluppo di un sovraccarico di ferro.
prof. Alberto Piperno
[Articolo pubblicato il 15-09-1997 e aggiornato il 30-06-2023]