IL METABOLISMO DEL FERRO

Il ferro è fondamentale per la vita (serve per il trasporto dell'ossigeno nel sangue, per tenerlo depositato nei muscoli, per l'attività respiratoria cellulare, per la replicazione cellulare e per costruire la struttura di tessuti ed organi). Dall'altra parte il ferro, se in eccesso, è tossico e può essere mortale. Qualsiasi essere vivente, dal batterio all'uomo ha così sviluppato sistemi più o meno raffinati per catturare il ferro dal mondo esterno e utilizzarlo, e dall'altra parte per trasportarlo e tenerlo depositato in una forma non tossica. Oltre al ferro, i principali attori protagonisti nel metabolismo del ferro sono l'intestino, il fegato, i globuli rossi e l'emoglobina, i macrofagi (le cosiddette cellule spazzino dell'organismo), la transferrina, la ferritina, il recettore della transferrina. A questi si sono aggiunti più recentemente altri attori protagonisti quali l'HFE (la proteina che determina l'emocromatosi classica, se difettosa), la ceruloplasmina, la DMT1 (la proteina che regola l'assorbimento del ferro), l'efestina e l'IREG1 (proteine che regolano il passaggio del ferro dalla mucosa intestinale al sangue) e infine il recettore 2 della transferrina.

Intestino: in particolare il primo tratto, chiamato duodeno e digiuno, è la sede principale di assorbimento del ferro. Questo è un meccanismo complesso che vede l'intervento di numerose proteine che regolano l'assorbimento del ferro alimentare (DMT1) e il passaggio del ferro dalla mucosa intestinale al sangue (efestina e IREG1).

Fegato: è la sede principale di deposito del ferro insieme al sistema reticolo-endoteliale (vedi sotto). Il ferro, legato alla transferrina, giunge al fegato dopo essere stato assorbito dall'intestino. Dal fegato il ferro può essere nuovamente ceduto alla transferrina in caso di necessità. Proprio per la sua funzione primaria di deposito del ferro, il fegato è l'organo più precocemente coinvolto nelle malattie da sovraccarico di ferro.

Globuli rossi: contengono l'emoglobina (vedi sotto) tramite cui trasportano l'ossigeno a tutti i tessuti. Ogni secondo il midollo osseo produce oltre 2 milioni di globuli rossi. E' necessario quindi che al midollo osseo giunga regolarmente un'adeguata quantità di ferro per produrre l'emoglobina. I globuli rossi vivono circa 120 giorni e una volta invecchiati vengono distrutti dai macrofagi.

Emoglobina: è la proteina, contenuta nei globuli rossi, che trasporta l'ossigeno dai polmoni a tutti i tessuti permettendone la vita. L'emoglobina è costituita da un parte proteica, la globina, e di una parte che contiene ferro, l'eme. Senza ferro l'emoglobina non può essere costruita e questa è la ragione per cui, quando manca ferro, si sviluppa l'anemia. Si riconoscono diversi difetti a carico dei geni della globina. Essi danno origine alla talassemia, malattia molto comune in Italia e nel bacino mediterraneo. Esistono anche difetti a carico dell'eme: essi realizzano quelle malattie che vanno sotto il nome di porfiria. Sia la talassemia che la porfiria sono spesso associate ad alterazioni del metabolismo del ferro.

Macrofago (sistema reticolo-endoteliale): la sua funzione principale, nell'ambito del metabolismo del ferro, è quella di spazzino dei globuli rossi invecchiati. L'emoglobina che si libera con la distruzione dei globuli rossi viene demolita nelle sue due componenti principali, la globina e l'eme. Dall'eme viene liberato il ferro che viene temporaneamente depositato all'interno dei macrofagi e poi rilasciato alla transferrina, che lo trasporterà nuovamente al midollo osseo. Qui il ferro viene utilizzato per produrre nuova emoglobina da incorporare nei nuovi globuli rossi. La restante parte dell'eme viene degradata a bilirubina e trasportata al fegato che provvederà alla sua eliminazione attraverso la bile.

Transferrina: è la proteina che trasporta il ferro all'interno dell'organismo, dai distretti in cui il ferro viene assorbito (intestino) a quelli che lo utilizzano (in particolare il midollo osseo, dove vengono prodotti i globuli rossi) o agli organi di deposito (in particolare il fegato). In caso di necessità, il ferro dagli organi di deposito viene ceduto alla transferrina che provvede al suo trasporto ai diversi tessuti. Ogni molecola di transferrina può legare al massimo due atomi di ferro. La misurazione della saturazione della transferrina è un esame molto importante per stabilire lo stato del ferro di un individuo. Infatti se inferiore al 18% è indice di uno stato ferro-carenziale e se superiore al 50% è indice di un sovraccarico di ferro. Livelli molto bassi di transferrina si riscontrano in una rara malattia ereditaria (ipotransferrinemia congenita) caratterizzata da una grave anemia da carenza di ferro e un sovraccarico di ferro nei diversi tessuti.

Ferritina: è la proteina che svolge la funzione di deposito del ferro. L'importanza di questa funzione è indicata dal fatto che la ferritina è presente in ogni forma vivente, dai microrganismi all'uomo ed in tutte le cellule. La ferritina è come un guscio in grado di contenere fino a 4500 atomi di ferro e può prendere o cedere il ferro a seconda delle esigenze. La ferritina è anche presente nel sangue in quantità proporzionali al ferro depositato ed è misurabile attraverso un esame specifico eseguibile routinariamente. Bassi livelli di ferritina (< 20 mcg/L) nel sangue indicano l'assenza di ferro nei depositi, condizione che precede lo sviluppo dell'anemia. Alti livelli di ferritina (> 200 mcg/L nella donna, > 300 mcg/L nell'uomo) indicano la possibile esistenza di un sovraccarico di ferro. Per una più specifica trattazione sulle iperferritinemie vedi l'articolo relativo.

Recettore della transferrina e HFE: il recettore della transferrina è presente su tutte le cellule ed ha la funzione di legare il complesso ferro-transferrina, regolando l'ingresso del ferro all'interno della cellula. Questo processo è a sua volta regolato dalla proteina HFE. Nell'emocromatosi ereditaria classica l'HFE è difettosa o non funzionante e ciò determina l'ingresso di maggiori quantità di ferro nell'organismo.

Recettore 2 della transferrina: scoperto di recente, ha delle funzioni ancora non chiarite. Sono stati identificati rari casi di emocromatosi con caratteristiche simili a quella classica provocati da un difetto di questo gene.

Ceruloplasmina: è la proteina che trasporta il rame. Tuttavia essa ha una funzione determinante nel regolare la fuoriuscita del ferro dalle cellule dei tessuti al sangue. L'assenza di questa proteina riscontrata in rari casi (Aceruloplasminemia ereditaria) provoca una malattia da sovraccarico di ferro peculiare accompagnata a basse concentrazioni di ferro nel sangue e a una lieve anemia da carenza di ferro.

Il metabolismo del ferro
Un uomo adulto contiene circa 4-5 grammi di ferro, distribuito in diversi compartimenti. Circa il 70% del ferro è contenuto nei globuli rossi legato all'emoglobina, il 10% nella mioglobina (che fissa l'ossigeno all'interno dei muscoli), nei citocromi (gli enzimi che permettono la respirazione cellulare) e in altri enzimi contenenti ferro, il 10-20% nella ferritina, e solo lo 0,1-0,2% è trasportato in circolo legato alla transferrina.
Il metabolismo del ferro nell'uomo è un sistema, se possiamo dire così, assai ecologico. Infatti ben poco del ferro presente nell'organismo viene scambiato con il mondo esterno e la gran parte di esso viene riciclato. Ogni giorno l'uomo perde circa 1 milligrammo di ferro (cioè meno della quattromillesima parte del ferro corporeo totale) con la desquamazione delle vecchie cellule che rivestono la pelle o l'intestino. Nella donna in età fertile, le perdite mestruali possono raddoppiare o anche triplicare questa quota.
Oltre a queste non esistono altre vie naturali di eliminazione del ferro dall'organismo. Infatti, il ferro che deriva dalle altre cellule dell'organismo che ciclicamente muoiono, viene raccolto da altre cellule con funzione di spazzino (i macrofagi) che lo reinseriscono nel ciclo vitale. La piccola quota di ferro che giornalmente viene perduta deve essere ricostituita per mantenere l'equilibrio.
Se ciò non avviene, vuoi perché le perdite sono eccessive, vuoi perché la quantità assorbita è insufficiente, si sviluppa uno stato di carenza di ferro che, con il tempo, porterà allo sviluppo dell'anemia. Se viceversa la quantità di ferro che entra nell'organismo supera le necessità, il ferro in eccesso lentamente si accumula nell'organismo e nel fegato in particolare, determinando lo sviluppo di un sovraccarico di ferro.

dr. Alberto Piperno

[Articolo pubblicato il 15-09-97]