IPOTRANSFERRINEMIA EREDITARIA: MECCANISMI FISIOPATOLOGICI
La transferrina è la proteina di trasporto del ferro nel sangue. Capace di
legare al massimo due atomi di ferro, la transferrina si presenta normalmente in
tre diverse forme molecolari:
1. l'apotransferrina (forma che non contiene atomi di ferro);
2. la transferrina mono-ferrica (forma che contiene un solo atomo di ferro in
uno dei due siti di legame);
3. la transferrina di-ferrica (forma che contiene due atomi di ferro).
In condizioni normali la quota dei siti di legame della transferrina saturati dagli atomi di ferro è compresa tra il 20 e il 45%. Un valore al di sotto del limite inferiore indica uno stato di carenza di ferro e un valore > 45% indica uno stato di sovraccarico di ferro nel circolo sanguigno.
La transferrina viene prodotta dal fegato e, come schematizzato nella figura 1, svolge il suo ruolo trasportando il ferro assorbito dall'intestino e il ferro rilasciato dai macrofagi per portarlo a tutti i tessuti, ma in particolare al midollo osseo, sede di produzione dei globuli rossi (sistema eritroide). Qui il ferro serve per la costruzione dei nuovi globuli rossi. Il ferro infatti è componente essenziale dell'emoglobina, che è la proteina specifica dei globuli rossi e che serve a trasportare l'ossigeno ai diversi tessuti e scambiarlo a livello degli alveoli polmonari. I globuli rossi, una volta invecchiati (hanno una vita media di 120 giorni), vengono inglobati e distrutti dai macrofagi del sistema reticolo-endoteliale, cellule sparse in tutti i tessuti, ma particolarmente abbondanti nella milza. I macrofagi si preoccupano di liberare il ferro dall'emoglobina e renderlo disponibile rilasciandolo di nuovo alla transferrina presente nel sangue, chiudendo così il ciclo unidirezionale più importante del metabolismo del ferro (midollo osseo -> globuli rossi -> macrofagi -> transferrina -> midollo osseo -> ...).
La transferrina è infine inserita in un secondo ciclo metabolico, questa
volta bidirezionale, dove può rilasciare il ferro alla cellula epatica o
riceverlo a seconda delle necessità.
Che cosa succede se manca la transferrina? Questo è quello che avviene in una
rara malattia ereditaria, l'ipotransferrinemia (o atransferrinemia) ereditaria
(o congenita), in cui la sintesi è molto ridotta a causa di un difetto
geneticamente determinato. I livelli normali di transferrina circolante sono
compresi tra 180 e 400 mg per 100 ml di sangue, nell'ipotransferrinemia il
livello di transferrina è inferiore ai 10 mg, ma non del tutto assente perché
ciò sarebbe incompatibile con la vita. La malattia è caratterizzata dalla
comparsa in età infantile di una severa anemia microcitica (globuli rossi di
piccole dimensioni), non responsiva alla terapia marziale, dovuta al mancato
apporto di ferro al midollo (eritropoiesi ferrocarenziale), associata ad un
sovraccarico di ferro nel fegato e negli altri organi e tessuti, analogamente a
quello che accade nelle forme di emocromatosi più severe.
Queste manifestazioni della malattia ci suggeriscono due cose importanti, una è che la transferrina è cruciale per il trasporto di ferro al midollo osseo, tanto che la sua carenza causa una grave anemia da deficit di ferro, la seconda è che la transferrina è molto meno importante per il trasporto-rilascio del ferro agli altri tessuti, compreso il fegato, nei quali, nonostante la carenza di transferrina, il ferro si accumula.
Ma perché si verifica questo sovraccarico di ferro? La figura 2 schematizza come il deficit di transferrina alteri il movimento del ferro nell'organismo e la sua distribuzione. La scarsità della transferrina determina due fenomeni, il primo è che poco ferro può circolare nel sangue, infatti la concentrazione del ferro plasmatico (sideremia) è molto bassa, realizzandosi le condizioni che portano all'anemia (eritropoiesi ferrocarenziale); la seconda è che quel poco ferro che c'è satura completamente i siti di legame della transferrina per cui la percentuale di saturazione della transferrina è molto elevata (90-100%), realizzandosi così le condizioni che portano al sovraccarico di ferro.
Non solo, tuttavia, perché lo stato di carenza di ferro a livello midollare viene "letta" dai sensori cellulari che cercano di compensarla aumentando l'assorbimento del ferro a livello intestinale. Ciò avviene attraverso la modulazione della proteina che regola l'assorbimento del ferro a livello dell'intestino e il suo rilascio dalla cellula macrofagica, l'epcidina. In tal modo si instaura un circolo vizioso: anemia -> aumentato assorbimento di ferro intestinale e aumentato rilascio dal macrofago -> progressivo sovraccarico di ferro sistemico.
Una condizione come l'ipotransferrinemia conduce rapidamente a morte se non si interviene con la somministrazione della proteina mancante, vuoi con la somministrazione regolare (in genere ogni mese) di plasma, vuoi con la somministrazione di transferrina ricombinante (attualmente non disponibile).
dr.ssa S. Coletti, dr. F. Fumagalli - Maldini, prof. A. Piperno
[Articolo pubblicato il 07-08-06]