La terapia ferrochelante nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro

Sovraccarico secondario

Le emotrasfusioni sono un trattamento salvavita per molti pazienti affetti da anemie croniche incluse la beta-talassemia major, le mielodisplasie e altre come l’anemia di Diamond-Blackfan e alcuni casi di anemia falciforme. Ogni unità di sangue trasfuso contiene 200-250 mg di ferro e il corpo umano non ha meccanismi di eliminazione attiva dell'eccesso di ferro, quindi il sovraccarico di ferro è un'inevitabile conseguenza della terapia trasfusionale cronica. Con lo sviluppo del sovraccarico di ferro, la capacità della trasferrina (proteina di trasporto del ferro nel plasma) di legare altro ferro viene meno e si forma il ferro "libero" (non legato alla trasferrina), che si deposita rapidamente e senza controllo nei tessuti (in primis nel fegato). Se l'accumulo di ferro supera le capacità di deposito della ferritina, il ferro in eccesso scatena reazioni ossidative, la produzione di radicali liberi che causano sofferenza e morte cellulare e, infine, al danno a carico di organi e tessuti con lo sviluppo di insufficienza cardiaca, cirrosi epatica, diabete, ipogonadismo e una minore aspettativa di vita.
A causa dell’anemia, non è possibile ricorrere alla salasso terapia per rimuovere il ferro in eccesso come nell’emocromatosi ed è necessario ricorrere ad altri interventi terapeutici.

I ferro chelanti sono dei farmaci che legano il ferro e ne permettono l'eliminazione. L'obiettivo primario della terapia ferro-chelante è quello di ridurre l’accumulo di ferro e poi mantenere i livelli di ferro nell'organismo al di sotto della soglia di tossicità. Più di 40 anni di esperienza clinica hanno dimostrato che la terapia chelante, riducendo l'accumulo di ferro, riduce il rischio di comorbidità e aumenta la sopravvivenza dei pazienti politrasfusi. Un altro obiettivo della terapia chelante è quello di garantire una protezione il più possibile protratta dall'effetto tossico del ferro libero. La continuità della terapia e il dosaggio adeguato risultano importanti per garantire l’efficacia della terapia.

Agenti chelanti

Deferoxamina

La deferoxamina è un chelante con una affinità per il ferro particolarmente alta e selettiva. Una molecola di deferoxamina lega un atomo di ferro formando un complesso stabile che può essere escreto attraverso la bile e le urine. La deferoxamina è un chelante molto efficiente; una terapia ottimale con questo farmaco può arrestare la progressione del sovraccarico di ferro e aumentare la sopravvivenza dei pazienti talassemici.

La deferoxamina è, però, una molecola di grosse dimensioni che ha una ridotta biodisponibilità orale e una breve emivita (20-30 minuti), con livelli plasmatici che si riducono rapidamente dopo la somministrazione. Quindi, per un’azione prolungata, essenziale per ottenere un’efficiente rimozione del ferro in eccesso, il farmaco deve essere somministrato attraverso una lenta infusione parenterale (con pompa sottocutanea per circa 8-12 ore), 5-7 volte alla settimana (alla dose standard di 20-60 mg/Kg/die). Questo regime terapeutico e alcuni eventi avversi associati alla somministrazione di questo farmaco fanno sì che l'aderenza al trattamento rappresenti uno dei principali problemi per medici e pazienti.

I fallimenti terapeutici derivano quindi non tanto dalla mancata protezione da parte del farmaco quanto dall'impossibilità del paziente a raggiungere un'adeguata adesione al regime terapeutico.
La terapia con deferoxamina necessita di controlli oculistici e otorinolaringoiatrici per eventuali eventi avversi quali la cataratta ed effetti tossici su retina e sul sistema vestibolo-cocleare

Deferiprone

Il deferiprone è un chelante somministrabile per bocca in tre somministrazioni giornaliere. Il deferiprone ha un'emivita di 3-4 ore e, come la deferoxamina, è quindi incapace di garantire una copertura di 24 ore. La totalità del ferro chelato è escreto nelle urine. Ha un profilo di legame meno efficiente della deferoxamina: sono necessarie tre molecole di deferiprone per legare una molecola di ferro.

L'uso di deferiprone è limitato soprattutto dalla possibile comparsa di alcuni effetti collaterali come artropatia, neutropenia e raramente agranulocitosi. Per tali ragioni è necessario un controllo regolare dell’emocromo durante il trattamento. Studi recenti hanno suggerito che questa molecola possa essere più efficace della deferoxamina nel proteggere il cuore dall'accumulo di ferro, cosa che ha condotto all’utilizzo di terapie combinate (deferoxamina + deferiprone) nei casi più severi. La capacità del deferiprone di agire come molecola di trasporto del ferro (effetto shuttle), trasferendo ferro alla deferoxamina e quindi, in via potenziale, aumentando l'escrezione totale di ferro, costituisce il razionale per l'uso in combinazione di queste due molecole.

Deferasirox

Deferasirox è stato sviluppato in risposta al chiaro bisogno di un efficace e ben tollerato agente chelante orale. La lunga emivita (8-16 ore), la buona tollerabilità e biodisponibilità orale permettono una sola somministrazione orale al giorno. I livelli plasmatici di deferasirox rimangono nel range terapeutico per un periodo di 24 ore. La concentrazione sierica di deferasirox è proporzionale alla dose somministrata e ha un'elevata e specifica affinità per il ferro. Gli studi condotti in pazienti con beta-talassemia e sovraccarico trasfusionale di ferro hanno individuato la dose efficace tra 20-30 mg/Kg/die. L'equilibrio dello stato del ferro è ottenibile alla dose di 20 mg/Kg/die, mentre una significativa riduzione del carico marziale è stata osservata alla dose di 30 mg/Kg/die.

La concentrazione sierica di deferasirox è proporzionale alla dose somministrata, ha un'elevata e specifica affinità per il ferro. Le compresse possono essere completamente sciolte in acqua, succo d'arancia o di mela: questa modalità di utilizzo rende il farmaco facilmente utilizzabile nei pazienti pediatrici. Il farmaco va assunto a stomaco vuoto almeno trenta minuti prima dei pasti. Gli studi condotti in pazienti con beta-talassemia e sovraccarico trasfusionale di ferro hanno individuato la dose efficace tra 20-30 mg/Kg/die. L'equilibrio dello stato del ferro è ottenibile alla dose di 20 mg/Kg/die, mentre una significativa riduzione del carico marziale è stata osservata alla dose di 30 mg/Kg/die.

I dati ottenuti dall'incrocio di trial clinici di deferasirox hanno dimostrato che la risposta al farmaco non è solo dose dipendente, ma anche correlata alla stima del fabbisogno trasfusionale. Sulla base di questi studi sono state definite alcune regole generali sull'uso di deferasirox: 10 mg/Kg/die mantengono un equilibrio del ferro nei pazienti con bassa richiesta trasfusionale (meno di 2 unità di sangue al mese), 20 mg/Kg/die mantengono o riducono l'equilibrio marziale nei pazienti con bassa e intermedia richiesta trasfusionale (2-4 unità di sangue al mese), 30 mg/Kg/die diminuiscono il bilancio marziale in molti pazienti indipendentemente dalla richiesta trasfusionale. Il dosaggio previsto nelle mielodisplasie è di 20 mg/Kg/die con possibile titolazione personalizzata.

Il complesso deferasirox-ferro è relativamente inerte ed è escreto nelle feci. Il deferasirox è stato dimostrato essere ben tollerato negli adulti e nei bambini con differenti anemie croniche. I più frequenti eventi avversi nel trattamento cronico con deferasirox includono transitori disturbi gastrointestinali (26% dei pazienti) e transitorio rash cutaneo (7% dei pazienti): questi eventi raramente richiedono la sospensione del farmaco e il più delle volte si risolvono spontaneamente. Nel 34% dei pazienti sono stati osservati moderati ma non progressivi aumenti della creatinina sierica (generalmente entro il limite superiore di normalità) che sono da ritenersi non clinicamente significativi e reversibili. Pochi sono i casi in cui è stato necessario interrompere la terapia per l'incremento della creatinina. In un numero limitato di pazienti sono stati osservati modesti incrementi delle transaminasi.

Indicazioni all'uso dei chelanti

Poiché le complicanze del sovraccarico di ferro sono state meglio studiate nella beta-talassemia, questa popolazione di pazienti è stata il principale obiettivo degli studi clinici con i farmaci ferrochelanti. Tuttavia, anche pazienti regolarmente trasfusi, con differenti anemie croniche, incluse la sindrome mielodisplastica, l'anemia falciforme e l'anemia di Diamond-Blackfan, hanno l'indicazione a un trattamento cronico del sovraccarico di ferro mediante l'utilizzo dei chelanti.

Il NCCN (National Comprehensive Cancer Network) ha recentemente pubblicato linee guida per la pratica clinica delle mielodisplasie, riconoscendo l'importanza di una chelazione costante e introducendola nelle raccomandazioni cliniche. In sintesi, sebbene i dati siano in gran parte retrospettivi, vi sono prove sufficienti di un beneficio clinico, tra cui una migliore sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da eventi, possibilmente sopravvivenza libera da recidiva, incidenza di recidiva locale e funzionalità d'organo associate alla terapia immunologica nelle sindromi mielodisplastiche. Questi risultati ne giustificano l'utilizzo soprattutto per quei pazienti per i quali è possibile prevedere una sopravvivenza sufficientemente lunga da condurre a un importante accumulo di ferro trasfusionale. L'inizio della terapia chelante è consigliata per concentrazioni di ferritina sierica superiori a 1000 mcg/L o dopo 20 trasfusioni.

Criteri generali

La deferoxamina è un farmaco con una lunga esperienza accumulata negli anni, con comprovata efficacia e ridotta tossicità a dosi standard, ma gravata dalla necessità di una somministrazione per via sottocutanea lenta, quasi sempre mediante un infusore. Il deferiprone ha mostrato rispetto alla deferoxamina una maggiore capacità cardioprotettiva, ma una minore azione sul fegato e può avere, come grave seppur raro (<3%) effetto indesiderato (dose-indipendente), la riduzione dei globuli bianchi (neutropenia / agranulocitosi). Nella sindrome mielodisplastica il deferiprone non viene utilizzato per i possibili eventi avversi a carico del midollo emopoietico. La terapia combinata deferoxamina - deferiprone è uno strumento molto potente su entrambi gli organi (fegato e cuore) e rappresenta una forma di chelazione intensiva.

Il chelante orale deferasirox è dotato di analoga efficacia della deferoxamina, con il vantaggio di una modalità di somministrazione orale che garantisce un significativo miglioramento della qualità di vita dei pazienti e che lo ha reso spesso il chelante di prima scelta.

La disponibilità di 3 farmaci chelanti, inoltre ha permesso di costruire la terapia del paziente modulandola sulle sue specifiche caratteristiche. Sono possibili variazioni nel tempo della terapia con passaggio da uno schema a un altro a seconda di come evolve il quadro clinico.

Indicatori di efficacia terapeutica

Per definire l'entità del sovraccarico iniziale e il buon andamento/efficacia di una terapia ferrochelante è necessario disporre di metodologie affidabili, ripetibili, e possibilmente non invasive, che permettano di valutare la riduzione dell'accumulo di ferro a livello sistemico e dei singoli tessuti bersaglio. Le metodiche attualmente disponibili sono:

• indicatori dello stato del ferro: ferritina sierica, sideremia, transferrina;
• esami strumentali non invasivi come la risonanza magnetica (RMN) che permette di quantificare il ferro accumulato in diversi organi: cuore, fegato, pancreas, ipofisi;
• esami invasivi: biopsia epatica che permette di valutare la concentrazione epatica di ferro (LIC) e definire il danno epatico (fibrosi) correlato al sovraccarico di ferro ma anche secondario a possibili infezioni da virus dell’epatite C (HCV) che, nel passato, quando ancora non era stato identificato, poteva essere trasmesso con le trasfusioni stesse.

La biopsia epatica è riservata solo a casi selezionati dove si teme l'esistenza di un danno epatico, anche se oggi alcune tecniche strumentali come la fibroelastografia permettono una valutazione non invasiva della fibrosi con una discreta approssimazione. Il monitoraggio del sovraccarico e dell'efficacia terapeutica è eseguito mediante l'uso della della ferritina che, però, non è sempre precisa e, soprattutto, dalle tecniche di imaging (RM cardiaca ed epatica).

Sovraccarico di ferro non trasfusionale

La terapia ferrochelante può avere delle applicazioni anche nelle anemie non-trasfusione dipendente come la talassemia intermedia, le anemie sideroblastiche acquisite o ereditarie, nelle anemie diseritropoietiche e in altre rare forme di anemia con sovraccarico di ferro. In questi casi l’approccio terapeutico è identico: il dosaggio è legato all’entità del sovraccarico di ferro, la scelta del farmaco al quadro clinico generale e alla compliance del paziente, il monitoraggio e le modifiche terapeutiche ai controlli regolari della ferritina è più dilazionati della RMN.

I farmaci ferrochelanti possono anche essere utilizzati in alcuni casi di sovraccarico di ferro senza anemia. L'emocromatosi è una patologia eterogenea dal punto di vista fenotipico e genetico comprendendo 5 diversi tipi di forme geneticamente distinte: emocromatosi HFE, emocromatosi giovanile (da deficit di HJV e HAMP), emocromatosi da deficit di TfR2, e emocromatosi da mutazioni attivanti della ferroportina. Esistono inoltre altre forme rare di sovraccarico di ferro geneticamente determinate con aspetti fenotipici peculiari come l’aceruloplasminemia e l’ipotransferrinemia ereditaria.

Sebbene il trattamento di scelta nelle diverse forme di emocromatosi sia costituito dalla salassoterapia, esistono condizioni in cui i salassi periodici non sono praticabili per controindicazioni assolute (pazienti affetti da insufficienza cardio-respiratoria severa o associata anemia), fattibilità (assenza di vene accessibili per i ripetuti salassi) o per intolleranza (paura dell'ago, reazioni vaso-vagali). Nei pochi casi in cui la salassoterapia non sia applicabile con l'adeguata regolarità, è possibile ricorrere a delle alternative qui elencate:

• eritrocitoaferesi con o senza somministrazione di eritropoietina;
• terapia ferrochelante.

La deferoxamina è allo stato attuale il farmaco da proporre in prima istanza. Nonostante l'uso degli altri ferrochelanti orali, come deferiprone e deferasirox, nell'emocromatosi non rientri nelle indicazioni per cui tali farmaci sono stati approvati, essi possono essere utilizzati (terapia off-label), previa autorizzazione dei centri di coordinamento regionali, sotto il controllo di centri specialistici di riferimento per tali patologie. Uno studio multicentrico di fase I-II ha dimostrato l'efficacia di deferasirox nel rimuovere il sovraccarico di ferro nei pazienti affetti da emocromatosi ereditaria.

Nei casi di aceruloplasminemia l'utilizzo del chelante è l'unica opzione terapeutica oggi disponibile. Data la peculiarità della patologia e dei distretti in cui il ferro è localizzato (è l'unica patologia con sovraccarico anche cerebrale), la terapia chelante è stata proposta allo scopo di stabilizzare ed evitare l'ulteriore incremento dei depositi cerebrali. Tuttavia, i chelanti come defrerasirox e deferiprone, seppur teoricamente in grado di superare la barriera emato-encefalica, non si sono dimostrati in grado di migliorare le manifestazioni neurologiche della malattia nei singoli pazienti. Poiché la patologia è estremamente rara, non esistono studi su larga scala sul dosaggio efficace e sulla sicurezza della terapia chelante, che necessita di essere condotta e monitorata in centri specialistici. Recentemente, è stata dimostrata l’efficacia della somministrazione di ceruloplasmina per via parenterale nel migliorare il quadro cerebrale e le complicanza neurologiche nel modello animale di aceruloplasminemia. Sulla base di queste osservazioni, è stata ipotizzata la possibilità di usare questo approccio terapeutico nell’uomo attraverso l’utilizzo di prodotti ad alta concentrazione di ceruloplasmina in via di sviluppo.

Prof. Alberto Piperno
Dr.ssa Raffaella Mariani
Valentina Paolini
Matteo Pozzi

[Articolo pubblicato il 26-04-2008 e aggiornato il 18-09-2026]