IL RUOLO DIAGNOSTICO DELLA VARIANTE H63D DEL GENE HFE
Un articolo di Shearman et al., dedicato alla rivalutazione del ruolo
diagnostico della variante HFE p.His63Asp (H63D), è stato pubblicato
come articolo preliminare (pre-proof) su una rivista dell'American
Society of Hematology.
Il lavoro è stato scritto con il contributo
del Comitato Scientifico Congiunto della Federazione Europea delle
Associazioni di Pazienti con Emocromatosi (EFAPH) e di Haemochromatosis
International (HI).
L'articolo completo è disponibile in lingua inglese al seguente link:
HFE and Hemochromatosis: Time to Reconsider the Diagnostic Role of the
p.His63Asp Variant
Di seguito forniamo un breve riassunto in italiano.
Sintesi
L'emocromatosi causata dallo stato di omozigosi per la variante HFE p.Cys282Tyr è il più comune disordine genetico da sovraccarico di ferro nelle popolazioni di origine nord-europea. Dalla scoperta del gene HFE nel 1996, i test genetici per l'emocromatosi HFE-correlata hanno incluso sia la variante p.Cys282Tyr (C282Y) che la più comune p.His63Asp (H63D). Tuttavia, prove sempre più evidenti indicano che la variante p.His63Asp non ha una chiara rilevanza patogenetica nella maggior parte dei contesti clinici, e che l'uso routinario può creare confusione nella diagnosi e condurre ad una gestione inappropriata dei pazienti.
Questo articolo scientifico invita ad una revisione delle applicazioni attuali del test genetico nell'emocromatosi, raccomandando di limitare l'analisi alla sola variante p.Cys282Tyr per l'emocromatosi HFE-correlata, al fine di migliorare l'accuratezza diagnostica, ridurre le problematiche per il paziente e promuovere una interpretazione clinica più coerente.
Il ruolo della variante H63D del gene HFE
Il ruolo della variante p.His63Asp è stato fonte di controversia nell'ambito dell'emocromatosi HFE-correlata. Questo ha portato alla definizione della cosiddetta "sindrome H63D", una nozione che manca di un'evidenza clinica scientificamente validata, in cui si attribuisce alla variante p.His63Asp del gene HFE un ruolo patogenetico del tutto sopravvalutato nella genesi di malattie complesse e che ha causato e causa confusione sia in ambito clinico che nella ricerca.
Gli studi dimostrano che la variante p.His63Asp in omozigosi o in eterozigosi composta con al variante p.Cys282Tyr non causa l'emocromatosi in modo indipendente. Questi genotipi hanno una rilevanza clinica limitata e spesso si associano ad altre condizioni patologiche come un elevato introito alcolico, la presenza di alterazioni metaboliche e di accumulo di grasso (steatosi) nel fegato che possono influenzare il metabolismo del ferro.
Dichiarazioni
- Lo studio scientifico originale che ha riportato una forte associazione tra emocromatosi e genotipo HFE contenente la variante p.Cys282Tyr in omozigosi ha descritto anche altri genotipi contenenti la più comune variante genetica p.His63Asp (Feder et al., 1996).
- Le precise conseguenze molecolari e funzionali della variante p.His63Asp rimangono sconosciute. Le evidenze attuali suggeriscono che l'effetto dei genotipi contenenti p.His63Asp sul metabolismo sistemico del ferro sia minimo, se presente.
- La variante p.His63Asp, quando presente in eterozigosi composta con p.Cys282Tyr, può essere considerata associata a un rischio di lieve sovraccarico di ferro, generalmente in presenza di altri fattori di rischio (tra cui consumo di alcol, sindrome metabolica e malattia epatica steatosica). Non è considerata, di per sé, un genotipo causativo di malattia.
- In assenza di un'omozigosi p.Cys282Tyr di HFE, i pazienti con significativo sovraccarico di ferro tissutale “non spiegato” — dimostrato mediante una misurazione diretta della concentrazione di ferro epatico (valutazione prospettica) o tramite salasso quantitativo (valutazione retrospettiva) —, dovrebbero essere sottoposti a test genetici per altre varianti patogenetiche del gene HFE e di geni non-HFE indipendentemente dallo stato relativo alla variante p.His63Asp.
- L'analisi della variante p.His63Asp nella valutazione del rischio di emocromatosi in individui asintomatici (inclusi screening familiari e screening di popolazione) non offre alcun beneficio clinico e non è raccomandata.
Conclusioni
Ci sono prove insufficienti per giustificare l'utilizzo routinario della variante p.His63Asp nella diagnosi di primo livello dell'emocromatosi. Questa variante ha una utilità clinica limitata e non causa l'emocromatosi in modo indipendente. La sua inclusione nei test genetici può portare a diagnosi errate, trattamenti non necessari e disagio per i pazienti. Il test per p.His63Asp può essere considerato nell'ambito di analisi genetiche di secondo livello che comprendano la ricerca di varianti rare di HFE e degli altri geni non-HFE in casi selezionati che presentino un significativo sovraccarico di ferro non spiegato, preferibilmente in centri specializzati.
25-01-2026