Approfondimenti sull'epcidina

Cos'è l'epcidina?
È una piccola proteina (peptide) che agisce come un ormone (sostanza che porta informazioni anche lontano dalla sede di produzione) responsabile della regolazione del ferro corporeo. L'epcidina regola l'assorbimento del ferro alimentare dall'intestino ed il suo rilascio dai depositi (macrofagi ed epatociti) mantenendo l'equilibrio tra i livelli di ferro nel sangue e nei depositi e garantendo il fabbisogno di ferro al midollo eritropoietico (sede di produzione dei globuli rossi) e agli altri tessuti.

Perché l'epcidina sta dando così importanti informazioni nella ricerca dell'emocromatosi?
L'epcidina è il regolatore del metabolismo del ferro a lungo cercato. L'epcidina è la proteina chiave che "sente" i livelli di ferro corporeo e che dà il via ai processi che garantiscono il fabbisogno di ferro e il suo equilibrio a seconda delle necessità.

Come funziona l'epcidina all'interno del corpo?
L'epcidina è prevalentemente prodotta dal fegato in risposta a diversi stimoli che esercitano un'azione stimolatrice o inibitoria sulla sua produzione: i livelli di ferro circolante e nei depositi e gli stati infiammatori hanno un effetto di stimolo, l'attività eritropoietica (produzione dei globuli rossi) e l'ipossia (basse concentrazioni di ossigeno nel sangue) hanno un effetto inibitorio. Una volta rilasciata nel sangue interagisce con il suo recettore (ferroportina), posto sulla superficie delle cellule intestinali e dei macrofagi, lo internalizza e lo degrada o lo blocca. Poiché la ferroportina è l'unico noto esportatore cellulare del ferro, l'epcidina agisce inibendo l'assorbimento e il rilascio di ferro nel circolo sanguigno.

Come funziona l'epcidina all'interno del metabolismo del ferro?
L'epcidina è l'effettore finale di un complesso sistema che ne regola la produzione e che vede la partecipazione di diverse proteine: recettore 1 e 2 della transferrina (TFR-1 e -2), HFE ed emojuvelina (HJV), BMP e i suoi recettori, SMADs. Il ferro legato al suo trasportatore si lega a TFR-1 e questo scatena una cascata di eventi sulla superficie della cellula epatica che portano all'attivazione di HAMP, il gene che codifica per la sintesi di epcidina. Se tutte le proteine funzionano bene, la sintesi di epcidina è appropriata al fabbisogno corporeo di ferro in modo da evitare uno stato carenziale o un eccessivo accumulo di ferro nei tessuti. HFE, TFR-2, HJV sono tutti regolatori positivi di epcidina e sono anche le proteine responsabili, se alterate, delle forme di emocromatosi (HC) di tipo 1 (HFE-HC), tipo 2 (HAMP- e HJV-HC) e tipo 3 (TFR-2-HC) (vedi articoli sull'emocromatosi). In tutte queste forme il difetto genetico determina una sintesi deficitaria o assente di epcidina e quindi lo sviluppo di un sovraccarico di ferro, la cui entità è correlata alla gravità del difetto. Uno schema che descrive come l'epcidina e le altre proteine interagiscano tra di loro è mostrato nella figura. Si potrebbe fare un paragone: l'epcidina è come l'informazione inviata dal capo dei vigili urbani che, grazie alle informazioni provenienti dalla città e con l'aiuto dei vigili posti agli incroci (le altre proteine implicate nella regolazione a monte e a valle), regola il traffico delle auto (metabolismo del ferro) evitando ingorghi in città (sovraccarico di ferro) o inutili zone vuote (anemia).

Figura A: normalmente, l'epcidina prodotta dal fegato è regolata da un complesso di sensori dello stato del ferro (HFE, HJV, TFR-2) e rilasciata nel circolo sanguigno per portare alle sedi adeguate (epitelio intestinale, macrofagi ed epatociti) il messaggio corretto per mantenere in equilibrio i livelli di ferro circolante e nei depositi e garantire il fabbisogno di ferro dei tessuti. Figura B: nell'emocromatosi causata da mutazioni del gene HFE, la produzione di epcidina è inibita e questo dà il segnale per un aumentato assorbimento intestinale di ferro ed un incontrollato rilascio dai macrofagi.

Ma allora è alterato il gene dell'epcidina (HAMP) nell'emocromatosi con esordio in età adulta (la forma più comune)?
La forma classica di emocromatosi non è dovuta ad un'alterazione del gene HAMP. L'emocromatosi ereditaria è causata, nella maggior parte dei casi, da mutazioni del gene HFE. HFE è una delle proteine che interagiscono alla formazione del "sensore" del ferro corporeo che ha un ruolo nel regolare la produzione epatica di epcidina, come dimostrato dal fatto che nei pazienti con emocromatosi i livelli di epcidina nel sangue sono più bassi del dovuto. Bassi livelli di epcidina nel sangue portano ad un eccessivo assorbimento intestinale di ferro e al suo rilascio dai normali depositi situati nei macrofagi e quindi ad un eccesso di ferro che entra nel circolo sanguigno. Nell'emocromatosi classica, caratterizzata da esordio in età adulta, mutazioni di HFE causano la produzione di una proteina HFE anomala. Questa proteina disfunzionale trasmette ad HAMP il messaggio sbagliato: nel corpo c'è poco ferro! Questo causa una produzione inadeguata e ridotta di epcidina con l'obiettivo di compensare la presunta carenza di ferro: il basso livello di epcidina, indotto dall'anomalia di HFE, dà il segnale all'intestino di aumentare l'assorbimento di ferro e ai macrofagi di rilasciare il ferro dai depositi. Il messaggio errato crea un circolo vizioso di segnalazioni che porta alla fine al sovraccarico di ferro tipico dell'emocromatosi.

Visto che l'epcidina è considerata oggi il regolatore chiave del metabolismo del ferro, il suo dosaggio sta modificando o modificherà in futuro la gestione dell'emocromatosi? Le nuove conoscenze sull'epcidina possono dare un contributo per la diagnosi e la terapia dell'emocromatosi?
Ad oggi non sembra necessario né utile misurare l'epcidina nel sangue di un paziente per fare diagnosi di emocromatosi. La ferritina e la saturazione della transferrina sono ancora i migliori strumenti per sospettare l'emocromatosi, la risonanza magnetica per quantificare i depositi di ferro nel fegato e il test genetico per la conferma diagnostica. La misurazione delle concentrazioni di epcidina rimane una valutazione più utile per la ricerca che per la clinica. Lo studio e la comprensione della regolazione di epcidina e della sua attività ha permesso di identificare possibili nuove prospettive terapeutiche per i pazienti con anemie ereditarie (talassemia major) e acquisite (anemia degli stati infiammatori) e con sovraccarico di ferro ereditario.

(Articolo tratto da Iron Filings, notiziario dell'Associazione Canadese Emocromatosi; intervista dell'editore Julie MacFarlane al Dr. Sam Krikler, direttore della Divisione di Ematologia, Dipartimento di Medicina di Laboratorio, Ospedale Surrey Memorial, British Columbia)

Dr.ssa Sara Pelucchi
Dr.ssa Paola Trombini
Prof. Alberto Piperno

[Articolo pubblicato il 12-04-2007 e aggiornato il 25-07-2026]