L'EMOCROMATOSI NEL 2002 - DIAGNOSI
TEST BIOCHIMICI
La saturazione della transferrina è l'esame di 1° livello per l'emocromatosi di tipo 1, 2 e 3. E' semplice, poco costoso e sensibile: il cut-off prescelto sulla base dei dati disponibili in letteratura è 45%.
La ferritina sierica misura l'entità del sovraccarico di ferro: viene considerato patologico (cioè espressione di un possibile sovraccarico di ferro) un valore > 200
mcg/L nella donna e > 300 mcg/L nell'uomo; tuttavia i valori limite della ferritina variano in funzione dell'età e del sesso dell'individuo in esame, in particolare nella donna in età fertile o nell'infanzia (tabella 2).
Se il sovraccarico di ferro è in fase iniziale, la ferritina può essere normale. Nel caso di ferritina elevata (in presenza di una saturazione della transferrina normale), vanno escluse tutte le cause che possono determinare un incremento aspecifico della ferritina (non correlato all'entità dei depositi di ferro). Queste condizioni sono riportate nella tabella 3. In due forme di sovraccarico di ferro geneticamente determinato, la percentuale di saturazione è sempre (aceruloplasminemia) o spesso (emocromatosi di tipo 4) normale. In questi casi è la ferritina il primo indice dello stato del ferro ad aumentare.
La ferritina sierica inoltre ha valore predittivo sulla possibile esistenza di una danno epatico. Un valore > 1000 mcg/L si accompagna ad un alto rischio di fibrosi o cirrosi nell'emocromatosi e nelle malattie da sovraccarico di ferro. Questo valore limite va comunque valutato criticamente e richiede un'attenta valutazione individuale. Infatti, una storia di elevato introito alcoolico o la coesistenza di altre malattie epatiche croniche (virali, autoimmuni, deficit di alfa1-antitripsina, ...) può facilitare lo sviluppo di un danno epatico grave anche con valori di ferritina inferiori al limite prescelto. Analogamente, la presenza di transaminasi elevate deve suggerire, indipendentemente dai valori di ferritina, un atteggiamento prudente e l'esecuzione di accertamenti (compresa eventualmente la biopsia epatica) prima di escludere l'esistenza di un danno epatico cronico. Questo comportamento è determinato dall'elevato rischio di sviluppo di epatocarcinoma nei pazienti con emocromatosi e fibrosi severa o cirrosi, anche se trattati.
TEST GENETICI
Il 2° livello d'indagine prevede l'analisi molecolare del gene HFE ed in particolare della mutazione C282Y e l'esecuzione di alcuni esami necessari per orientarsi nel mondo delle malattie da sovraccarico di ferro.
La mutazione C282Y è la mutazione più frequente nell'emocromatosi, presente in omozigosi nel 80-100% dei casi nelle popolazioni nord europee, ma solo nel 65% in Italia. Nei soggetti eterozigoti e negativi per la mutazione C282Y dovranno essere analizzate le altre mutazioni: H63D, S65C, e altre più rare, alcune delle quali (E168X, W169X) hanno in Italia delle specifiche distribuzioni geografiche. Attualmente esistono in commercio test per identificare alcune o tutte le mutazioni HFE descritte in letteratura. E' necessaria un'analisi dei costi e delle frequenze delle varie mutazioni per stabilire l'utilità di eseguire un unico test omnicomprensivo rispetto all'esecuzione di un'analisi in sequenza (partendo dalla mutazione C282Y e aggiungendo via via le altre mutazioni nei casi con genotipo incompleto). L'analisi di tutte le mutazioni del gene HFE conferma la diagnosi nell'80% circa dei casi in Italia.
La possibilità di identificare mutazioni del gene del TfR2 o della ferroportina1 dipenderà dallo sviluppo di test diagnostici adeguati. Un possibile problema è rappresentato dal fatto che le mutazioni oggi identificate sono rare e private (una per ciascun nucleo familiare) e richiedono quindi lo screening mutazionale di tutto il gene (analisi di sequenza dell'intero gene, esame lungo e laborioso). Nell'emocromatosi giovanile al momento non esiste possibilità di diagnosi genetica.
L'introduzione dei test genetici può condurre, soprattutto durante gli screening familiari, all'identificazione di soggetti geneticamente a rischio, ma con valori di ferritina nella norma per età e sesso. E' stato valutato, per esempio, che circa il 30% delle donne con genotipo omozigote C282Y non presenta segni significativi di sovraccarico di ferro. In questi casi le scelte, anche terapeutiche, sono determinate dai livelli degli indici dello stato del ferro e non dallo status genetico.
BIOPSIA EPATICA
Nei casi non definiti dal punto di vista genetico o con valori di ferritina elevati (> 1000
mcg/L) o con alterazione degli indici di integrità epatica (transaminasi)
è necessario ricorrere alla
biopsia epatica. Nei casi non definiti dal punto di vista genetico (emocromatosi non-HFE), la biopsia epatica diventa elemento diagnostico determinante perché permette di definire la reale entità del sovraccarico di ferro con due modalità:
1) indice di Deugnier;
2) dosaggio della concentrazione del ferro intraepatico (HIC).
L'indice di Deugnier è una misurazione semiquantitativa specifica che oltre a definire l'entità del sovraccarico, dà informazioni insostituibili sulla distribuzione cellulare e lobulare del ferro nel fegato, essenziale per stabilire un'ipotesi diagnostica della forma di emocromatosi in esame (accumulo prevalentemente reticoloendoteliale o parenchimale, per esempio).
Il dosaggio della concentrazione del ferro intraepatico dà una misura puramente quantitativa e permette la determinazione dell'indice epatico del ferro (HII: HIC
(mcmol/g) / età (anni)). Questo indice è stato di grande utilità prima della scoperta del gene HFE, per distinguere le forme di emocromatosi vera dalle forme spurie di sovraccarico di ferro (per esempio quelle associate ad epatopatia alcoolica o virale). Un HII maggiore od uguale a 2 veniva considerato indicativo di emocromatosi. Il valore di questo limite nelle forme di emocromatosi non-HFE è attualmente tutto da stabilire, esso tuttavia indica l'esistenza di un sovraccarico di ferro significativo e tende ad escludere una serie di condizioni acquisite di modesto accumulo.
Nei casi geneticamente definiti la biopsia epatica ha solo valore prognostico poiché permette di definire l'esistenza di una fibrosi o cirrosi epatica e quindi stabilire le modalità del
follow-up.
SQUID E RISONANZA MAGNETICA
Lo SQUID è un esame non invasivo che permette di stabilire in modo preciso paragonabile alla biopsia epatica, l'entità del sovraccarico di ferro. Con la scoperta del gene HFE, l'utilità dell'esame è, a nostro avviso, limitato alla diagnosi dei casi di sospetta emocromatosi non-HFE in cui non sia possibile eseguire la biopsia epatica che rimane in questi casi il gold standard diagnostico, poiché permette di definire non solo l'entità, ma anche la distribuzione cellulare e lobulare del ferro epatico e la presenza del danno d'organo (fibrosi o cirrosi). Attualmente lo SQUID è eseguibile solo presso l'Ospedale S.Anna di Torino.
La
risonanza magnetica ha le stesse indicazioni dello SQUID ma è meno precisa nella definizione dell'entità dell'accumulo di ferro.
Dr. Alberto Piperno
Tabella 2. Valori limite di normalità della ferritina sierica (in relazione all'età e al sesso dell'individuo).
Un valore < 12 mcg/L è espressione di una carenza dei depositi.
| Età | Maschi | Femmine |
|---|---|---|
| Neonati fino a 6 mesi | fino a 40 mcg/L | fino a 40 mcg/L |
| Lattanti fino ad 1 anno | fino a 80 mcg/L | fino a 80 mcg/L |
| Bambini fino a 10 anni | fino a 55 mcg/L | fino a 55 mcg/L |
| Ragazzi da 10 a 19 anni | fino a 100 mcg/L | fino a 40 mcg/L |
| Adulti fino a 50 anni | fino a 350 mcg/L | fino a 100 mcg/L |
| Adulti oltre i 50 anni | fino a 350 mcg/L | fino a 200 mcg/L |
Tabella 3. Cause di aumento di ferritina sierica sproporzionato al reale deposito di ferro
| Cause | Commenti |
|---|---|
| Stati infettivi, infiammatori acuti e cronici | La ferritina è una proteina di "fase acuta". Sono alterati altri indici infiammatori. La sideremia e la transferrina sono ridotte. |
| Neoplasie | Particolarmente alti i valori di ferritina nei tumori ematologici. Sono alterati altri indici infiammatori. La sideremia e la transferrina sono ridotte. |
| Sindrome iperferritinemia-cataratta ereditaria | Malattia autosomica dominante da alterata regolazione della sintesi di L-ferritina. E' presente una cataratta precoce (prima dei 50 anni) nel probando e, quasi sempre, nella famiglia; la diagnosi viene stabilita con l'analisi di sequenza della regione IRE (Iron Regulatory Element) del gene della L-ferritina. |
| Abuso alcoolico | L'alcool stimola la sintesi di ferritina e danneggia le cellule epatiche. Ricontrollare i valori dopo periodo di astensione. |
| Necrosi tissutale soprattutto epatocellulare (epatiti acute e croniche virali, tossiche o metaboliche)* | La necrosi libera la ferritina contenuta nelle cellule. Sono presenti altri indici di necrosi cellulare alterati. |
* In queste condizioni è frequente l'esistenza di un reale sovraccarico di ferro di entità generalmente da lieve a moderata (vedi tabella 1 e 2), che per essere valutato con certezza richiede spesso l'esecuzione della biopsia epatica proprio perché gli indici biochimici dello stato del ferro tendono a sovrastimarlo. E' comunque consigliabile un controllo degli indici del ferro dopo astensione assoluta dagli alcoolici per almeno tre mesi e, nel caso esistano degli indici metabolici alterati (glicemia, trigliceridemia, obesità), dopo il ripristino dell'equilibrio metabolico e dopo calo ponderale.
[Articolo pubblicato il 30-06-02]