DELEZIONE DEL GENE HFE: L'EMOCROMATOSI CARATTERISTICA DELLA SARDEGNA?

L'emocromatosi di tipo I è la forma più comune di emocromatosi ed è dovuta a un difettoso funzionamento di una proteina (denominata HFE) che svolge un ruolo importante nel complesso sistema di regolazione dell'assorbimento del ferro. Generalmente ciò dipende dalla presenza della mutazione C282Y (una mutazione missenso non-conservativa, vedi tabella e figura a fondo pagina) nel corrispettivo gene HFE in omozigosi (su entrambi i cromosomi paterno e materno).

Nelle popolazioni del Nord Europa questo genotipo (C282Y/C282Y) è molto frequente (da 1 su 100 o 200 abitanti). L'espressione della malattia (fenotipo) risulta comunque assai eterogenea e dipende dal bilancio tra fattori (genetici o no) che accentuano o che proteggono dallo sviluppo del sovraccarico di ferro e delle complicanze della malattia.

Oltre alla mutazione "fondatrice" C282Y esistono ben altre 21 mutazioni che possono alterare la funzione della proteina HFE. Queste mutazioni sono generalmente rare o addirittura private (riguardano cioè il singolo nucleo famigliare) oppure, meno frequentemente sono presenti in alcune specifiche aree geografiche, dove sono originate e dove si sono diffuse, in genere a partire da un singolo individuo portatore (antenato o ancestor). Tra queste mutazioni di HFE, come abbiamo dimostrato qualche anno fa, ne esistono alcune tipiche di certe regioni italiane. In particolare, nel 2000 abbiamo identificato e pubblicato due nuove mutazioni di HFE (Gastroenterology 2000; 119:441) caratteristiche di due province del nord Italia.

La scoperta riguardava in particolare le mutazioni E168X e W169X, tipiche rispettivamente degli abitanti della Val d'Ossola e della Brianza. I geni con queste mutazioni (dette nonsenso) producono proteine tronche, cioè più corte di quella normale, inefficienti e che generalmente vengono rapidamente degradate. Esse causano l'emocromatosi associandosi con la mutazione C282Y in eterozigosi composta (un cromosoma porta il difetto C282Y e l'altro l'altra mutazione). Finora però non sono mai state descritte grosse delezioni del gene.

A giugno si è presentata presso il nostro Centro per lo Studio e la Diagnosi dell'Emocromatosi una paziente di origine sarda con i chiari segni di emocromatosi. La cosa strana, fin dall'inizio, era che l'analisi molecolare non dava esito ad alcun prodotto da analizzare. Poteva anche sembrare, in prima analisi, che ciò potesse dipendere da errori sperimentali. Esclusa rapidamente questa possibilità, ci siamo però resi conto che tale fenomeno dipendeva dal fatto che la paziente mancava del gene HFE. Aveva una delezione completa del gene, cioè entrambi i due cromosomi 6 (sia quello paterno che materno) su cui è situato il gene HFE erano leggermente più corti di circa 33000 basi: mancavano cioè completamente della regione cromosomica in cui è compreso HFE.

Nel frattempo mentre studiavamo la paziente, un gruppo di studiosi francesi aveva ottenuto gli stessi risultati su un'altra paziente che, sorprendentemente, era un'italiana di origini sarde emigrata in Francia (Blood 2008; 112:5238). Entrambi i genitori delle due pazienti erano portatori (eterozigoti) di tale mutazione complessa e non manifestavano alcuna alterazione degli indici del ferro. Questi sono i primi due casi al mondo in cui è stata documentata la completa assenza del gene HFE. L'assenza di consanguineità tra i genitori della nostra paziente e, per quanto possibile definire, con i genitori del caso francese ci fa pensare che tale delezione possa essere presente nella popolazione sarda.

La popolazione sarda è geneticamente distinta dal resto della popolazione europea e per le sue caratteristiche geografiche, culturali e storiche che ne hanno limitato la commistione con altri popoli, costituisce quel che si dice un isolato genetico. Dai dati disponibili, la mutazione C282Y è molto rara o del tutto assente nella popolazione sarda. Quindi potrebbe essere possibile che questa grossa delezione possa essere la più comune e forse esclusiva causa di emocromatosi in quest'area geografica. L'articolo uscirà a breve sulla prestigiosa rivista dell'American Society of Hematology: BLOOD.

Dr.ssa Sara Pelucchi
Prof. Alberto Piperno
(Centro per la Diagnosi e Terapia dell'Emocromatosi
Ambulatorio Metabolismo del Ferro
Ospedale San Gerardo - Monza)

Tipi di mutazioni nelle malattie ereditarie umane

Sostituzioni nucleotidiche (mutazioni puntiformi)	Delezioni o inserzioni
Mutazioni missenso: portano alla sostituzione di un nucleotide nella tripletta e ad un amminoacido nella sequenza della proteina.	Aggiunta o perdita di uno o più nucleotidi: se il numero è inferiore a tre, si altera completamente la sequenza delle triplette (frameshift). Se il numero è di tre o un multiplo di tre, si ha la perdita o l'aggiunta di un amminoacido nel prodotto finale che risulta così alterato.
Mutazioni nonsenso: portano alla formazione di una tripletta anomala che causa il blocco nel processo di sintesi (costruzione) della proteina che, in genere, viene rapidamente distrutta.
Mutazioni nelle regioni essenziali per la trascrizione del RNA dal DNA: determinano un'alterazione della successiva sintesi delle proteine dal RNA.	Delezioni (perdita di porzioni) più estese di un gene o di piccole regioni cromosomiche oppure inversioni o duplicazioni. In questi casi la proteina che ne consegue è profondamente alterata (oppure non può neanche essere prodotta), spesso rapidamente distrutta.
Mutazioni regolatorie: portano ad alterazioni nei processi che regolano la sintesi (espressione) di un gene.	Inserzioni di frammenti non funzionali all'interno della sequenza genica normale.
	Espansioni numeriche di triplette di nucleotidi.

Esempi di mutazioni puntiformi


	B. La mutazione nucleotica non cambia l'amminoacido.
	C. La mutazione cambia l'amminoacido, ma questo non modifica la funzione della proteina in modo significativo.
	D. La mutazione cambia l'amminoacido, modificazione che altera la funzione della proteina in modo significativo.
	E. In conseguenza della mutazione si crea un cordone (stop-cordon) che determina il blocco della sintesi della proteina.
	F. L'inserzione di un nucleotide altera la sequenza nucleotidica e distorce completamente la proteina.

Legenda: i nucleotidi sono i singoli elementi che costituiscono il DNA, la loro sequenza è specifica per ciascun gene. Sono organizzati in triplette, ciascuna delle quali determina un amminoacido che va a costruire la proteina specifica. Qualsiasi modificazione (sostituzione, perdita, aggiunta) a carico dei nucleotidi, può modificare le caratteristiche di una o più triplette determinando un'alterazione più o meno grave della struttura e della funzione della proteina.

[Articolo pubblicato il 25-01-09]